[發(fā)明專利]托西酸貝格列汀及其中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410060560.6
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN104109111B
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王聽中;蘇熠東;王寶珠;馮衛(wèi)東;匡遠(yuǎn)卓;鄒國勇;陳玉龍;杜祖銀
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司;上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07D403/12;C07D207/16
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及托西酸貝格列汀及其中間體的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種雙環(huán)氮雜烷類化合物托西酸貝格列汀及其關(guān)鍵中間體的制備方法，該制備方法首先經(jīng)過步驟a)～c)制得關(guān)鍵中間體式VII化合物，所述式VII化合物經(jīng)異構(gòu)體拆分、脫保護(hù)基得化合物XV，所述化合物XV與式XIII化合物偶聯(lián)、成鹽制得目標(biāo)化合物I。該制備方法可以大大降低生產(chǎn)成本，使生產(chǎn)流程更簡單，提高了產(chǎn)率，非常適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及托西酸貝格列汀及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

托西酸貝格列汀(I)是豪森公司自主設(shè)計、開發(fā)的創(chuàng)新化合物DPP-IV抑制劑，其活性高、毒性低，穩(wěn)定性良好，半衰期也相對較長，現(xiàn)已進(jìn)入后期臨床試驗。

專利W02009094866首次報道制備托西酸貝格列汀樣品的合成，但該路線只適合于藥化的少量合成，根本無法實現(xiàn)工業(yè)化放大。該路線具有以下不足：

(1)主鏈的原料來源沒有報道合成方法，購買價格昂貴；

(2)主鏈至少需3次柱層析純化過程；

(3)主鏈?zhǔn)章实停?/p>

(4)異氰化反應(yīng)產(chǎn)率很低，且使用五倍摩爾量的三甲基硅氰和三倍摩爾量的高氯酸銀，成本高；高氯酸銀是重金屬化合物，易爆，不利于安全和環(huán)保；

(5)側(cè)鏈(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的合成用到昂貴的氟代試劑DUST與非環(huán)保型試劑三氟乙酸酐，還有柱層析純化過程。

Tetrahedron1993,49,5047,Tetrahedron Letters2002,43,5763和Tetrahedron2008,64,67報道了式(II)化合物的Pauson-Khand環(huán)化反應(yīng)，但或者用到等摩爾當(dāng)量的昂貴的八羰基二鈷，或者用分子篩活化，并且都需要柱層析純化后處理，根本無法用來放大生產(chǎn)。

Tetrahedron1993,49,5047報道了式(V)化合物的合成方法，但其需要柱層析等復(fù)雜操作，且產(chǎn)量較低。

專利WO2009094866報道了化合物VI向化合物VII轉(zhuǎn)化，但使用五倍摩爾量的三甲基硅氰和三倍摩爾量的高氯酸銀，成本過高；而且高氯酸銀是重金屬化合物，易爆，不利于安全和環(huán)保；上述方法還需要兩次柱層析純化后處理。

CN101318922A公開了一種用Cbz保護(hù)基合成側(cè)鏈(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的方法，但全收率較低(14.7%)；脫Cbz用到20%的Pd/C，收率僅53%，成本過大；需3次柱層析純化過程。該方法不適合于生產(chǎn)放大。

式(X)化合物的制備已有相關(guān)文獻(xiàn)報道，例如Organic Process Research&Development2008,12,626和WO2003002553等報道的傳統(tǒng)方法是用昂貴的DUST試劑來氟代，WO2012054510報道了用昂貴的Deoxofluor試劑氟代，而且需柱層析純化后處理。

用式(XII)化合物來合成式(XIII)化合物也有相關(guān)文獻(xiàn)報道，例如WO2008001195，WO2007099385，WO2006040625，WO2006090244，WO2006011035，WO2005075426，WO2003002553等。上述文獻(xiàn)的方法均是先在乙腈中用對甲基苯磺酸先脫Boc，然后在二氯甲烷中加三乙胺做縛酸劑完成氯乙酰化兩步反應(yīng)來完成，上述文獻(xiàn)中記載的方法原料成本高昂，操作復(fù)雜，而且需要柱層析純化進(jìn)行后處理，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種原料簡單、價廉、易得，完全剔除不利于放大生產(chǎn)的復(fù)雜、危險操作，工藝流程簡單，適于工業(yè)化大生產(chǎn)，原料藥成本大幅降低的托西酸貝格列汀及其中間體的制備方法。