[發明專利]托西酸貝格列汀及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410060560.6
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN104109111B
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 王聽中;蘇熠東;王寶珠;馮衛東;匡遠卓;鄒國勇;陳玉龍;杜祖銀
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司;上海翰森生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07D403/12;C07D207/16
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其包括如下步驟：

a)式II化合物在有機溶劑中，在鈷試劑和催化助劑的作用下得到式III化合物，

b)式III化合物經還原氫化得式IV化合物，再經Wittig反應得式V化合物，任選地，當R₁不為取代基，則需與含取代基的鹵化物進行取代，得式VI化合物及其異構體；

c)將步驟b)所得式VI化合物及其異構體經Ritter反應得關鍵中間體式VII化合物，

其中X代表鹵素，所述鈷試劑選自八羰基二鈷；所述催化助劑選自三甲胺氮氧化物、亞磷酸三苯酯、DMSO、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、環己胺；

R₁選自Cbz-、Boc-、N,N-二甲氨基甲?；?、乙?；?、芐基；

式VI化合物異構體的結構式如下：

2.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，其中X代表Cl、Br或I。

3.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，其中X代表Cl或Br。

4.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，其中R₁代表Boc-或N,N-二甲氨基甲?；?。

5.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，所述鈷試劑的用量為式II化合物的0.01-1.0倍摩爾當量，所述催化助劑的用量為式II化合物的0.1-3.0倍摩爾當量。

6.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，步驟a)中的所述有機溶劑選自甲苯、DME、DCM、EA、THF。

7.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，步驟a)的反應溫度控制在40℃-150℃，反應壓力為常壓至30Mpa。

8.根據權利要求1所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，步驟c)中的Ritter反應需加入底物式VI化合物及其異構體、三甲基氰基硅烷、醋酸和濃硫酸，四者的摩爾當量比為1:1-3:6:3-6。

9.根據權利要求8所述的托西酸貝格列汀關鍵中間體Ⅶ的制備方法，其特征在于，步驟c)中的Ritter反應還需加入反應助劑，所述反應助劑選自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述反應助劑加入量為式VI及其異構體混合物質量的1-5倍體積量；所述濃硫酸在-60℃-15℃條件下滴加，加完后，在-40℃至室溫條件下反應2-10小時。

10.托西酸貝格列汀的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：

d)將式VIII化合物中的羥基轉變為易離去基團OR₃，得到式IX化合物，再經過氟化和水解得到式X化合物；其中R₂為Boc取代基，

e)式X化合物與氨/甲醇反應后得到式XI化合物，所述式XI化合物經脫水反應后得到式XII化合物，

f)式XII化合物經取代反應后得式XIII化合物，

g)將關鍵中間體式VII化合物經異構體拆分、脫保護基得化合物XV或XVI，所述化合物XV或XVI與式XIII化合物偶聯、成鹽得到目標化合物I，其中所述關鍵中間體式VII化合物是通過權利要求1所述制備方法獲得，