[發明專利]葉酸-葡聚糖綴合物及其應用

無效

• 申請號: 201410060493.8
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864955A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 李軍;游紹進;陳瓊
• 申請（專利權）人: 蘇州友林生物科技有限公司
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
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1.葉酸-葡聚糖綴合物，其由如下制備方法制備而得，該方法包括，

(1)合成琥珀酰化葡聚糖；

(2)合成胺基化葉酸類似物，所述胺基化葉酸類似物是如下化合物

(3)用步驟(1)和步驟(2)的產物合成葉酸-葡聚糖綴合物。

2.權利要求1所述的葉酸-葡聚糖綴合物，其中所述方法包括，

(1)按流程式I合成琥珀酰化葡聚糖

(2)按流程式II合成胺基化葉酸類似物

(3)按流程式III用步驟(1)和步驟(2)的產物合成葉酸-葡聚糖綴合物

3.權利要求1所述的葉酸-葡聚糖綴合物，其中所述方法包括，

(1)取平均分子量20KDa、Mw/Mn＝1.3的葡聚糖10.0g溶于無水DMF中，攪拌20分鐘形成澄清的溶液，然后加入1670mg琥珀酸酐和200.0mg4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，快速攪拌至所有的固體溶解；置于室溫下使得整個反應液反應24小時，之后將反應液放入截留分子量3,500的Spectra/Por3透析袋中，置于水中透析2天；然后將透析袋中的溶液冷凍干燥，得到白色的琥珀酰化葡聚糖；

(2)取3g葉酸溶于120mL?DMSO中，向其中加入930mg?DCC和770mgNHS，反應液在室溫暗室處放置12小時，然后副產物DCU沉淀被過濾去除，再向反應液加入1000mL?V∶V＝30∶70的丙酮/乙醚混合液并進行攪拌，收集黃色沉淀并用V∶V＝30∶70的丙酮/乙醚混合液洗滌后晾干；取2.78g晾干的黃色沉淀再溶于20mLDMSO中，取6.01g乙二胺快速加入到該溶液中，將兩者混合后在室溫暗室處放置12小時，加入50mL?V∶V＝30∶70的丙酮/乙醚混合液并進行攪拌，收集黃色沉淀并在DMSO溶液中重結晶提純，獲得胺基化葉酸類似物；

(3)取步驟(1)制備的琥珀酰化葡聚糖2000mg溶于40m1無水DMF中，加入50mg?DMAP和579.7mg?DCC，在室溫下放置12小時后，再加入2mL含300mg步驟(2)制備的胺基化葉酸類似物的EDC溶液，反應液在室溫下攪拌12小時后，將反應液放入截留分子量3,500的Spectra/Por3透析袋中，置于水中透析2天；然后將透析袋中的溶液冷凍干燥，得到黃色的葉酸-葡聚糖綴合物。

4.權利要求1～3之任一所述的葉酸-葡聚糖綴合物的制備方法，其包括權利要求1～3之任一中所述的制備步驟。

5.權利要求1～3之任一所述的葉酸-葡聚糖綴合物在制備含有脂溶性藥物化合物(優選是紫杉醇)的藥物組合物(優選是注射劑，更優選是凍干粉針劑)中的應用。

6.權利要求5所述的應用，其中制備的方法包括，

(4)將藥物化合物混合(優選用高速勻漿機混合)入含權利要求1～3之任一所述的葉酸-葡聚糖綴合物的溶液中，形成含納米級顆粒的溶液；和，

(5)任選向步驟(4)的產物加入藥學上可接受的輔料(如，甘露醇)和/或進行干燥(如，冷凍干燥)。

7.權利要求6所述的應用，其中制備的方法不包括層析步驟。

8.權利要求6所述的應用，其中藥物化合物是脂溶性藥物化合物，優選是紫杉醇。

9.權利要求6所述的應用，其中步驟(4)中的納米級顆粒是粒徑小于200nm(優選是小于180nm)的顆粒。

10.權利要求6所述的應用，其中步驟(4)中的藥物化合物和葉酸-葡聚糖綴合物的重量比為0.5～2∶1～10，優選為0.8～1.2∶3～6，如1∶4。