[發明專利]多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410060423.2
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103804390A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 胡利明;王占洋;王雨捷;曾程初
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07C49/84;C07C45/54;C07D307/79;A61P31/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張燕慧

技術領域

本發明涉及多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和作為HIV-1整合酶抑制劑的應用。

背景技術

艾滋病(Acquired?immunodeficiency?syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human?immunodeficiency?virus-1,HIV-1)感染引起的一種自身免疫性疾病。自1981年首次報道該疾病以來，其迅速發展成為嚴重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病，是導致死亡的主要傳染病之一。據2013聯合國艾滋病數據統計表顯示，2012年全球存活的HIV感染者和艾滋病人約有3400萬人，其中2011年新增感染人數270萬，有180萬人死于與艾滋病相關疾病。

迄今為止，已有25種單一抗HIV-1藥物以及5種由這些藥物組成的復方制劑被美國FDA批準用于臨床。根據作用機制，這25種藥物可分為4類。第一類是逆轉錄酶抑制劑（包括核苷類和非核苷類共12種，如齊多夫定（Retrovir,AZT）、拉米夫定（Epivir,3TC）、司它夫定（Zerit,d4T）、去羥肌苷（Videx）等；第二類是蛋白酶抑制劑（共10種，如茚地那韋（Crixivan,IDV）、利托那韋（Norvir）等）；第三類是阻止HIV-1侵入的抑制劑，該類藥物目前僅兩種，一種是2003年FDA批準上市的針對gp41靶標的藥物T-20，另一種是2007年8月FDA批準上市的針對CCR5靶標的新藥Selzentry；第四類是整合酶抑制劑，2007年9月FDA批準上市的Isentress（通用名為raltegravir），是目前唯一一種以整合酶為靶標的藥物（Clinical?Therapeutics，2008，30,1747-1765）。目前臨床上常用的HAART治療法（高效抗病毒療法），即使用2種或3種逆轉錄酶抑制劑和至少1種蛋白酶抑制劑，可有效降低血漿病毒載量，延長感染者的無癥狀期。然而，HIV-1基因的變異導致了耐藥病毒的出現，已有部分病人使用這種常規的治療方案無效。另外，抗病毒藥物的一些毒副作用也限制了HAART的應用。由于前兩類藥物易誘導HIV耐藥，且對人體有較強的毒副作用等，越來越多的患者無法持續地接受這些抗HIV藥物的治療。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合進入宿主細胞基因組過程中必不可少的一種酶，而人體內卻沒有發現相同功能的酶類似物存在，因此針對整合酶設計的藥物不會破壞健康的細胞，大大降低了藥物的毒性。

目前已經報道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮酸類及其他抑制劑。其中二酮酸類是研究最為成功的一類，作用機制可能是與底物DNA競爭性結合至整合酶的活性位點，抑制整合過程的鏈轉移反應。

在“Investigating?The?Role?of?Metal?Chelation?In?HIV-1Integrase?Strand?Transfer?Inhibitors”(J.Med.Chem.,2011,54:8407–8420)一文中報道了HIV-1整合酶鏈轉移抑制劑與金屬離子間的配位作用關系。

在“Diketoacid?Inhibitors?of?HIV-1Integrase:From?L-708,906to?Raltegravir?and?Beyond”(Current?Medicinal?Chemistry,2012,19:1177-1192)一文報道了第一個分子量小于500的具有抑制HIV-1整合酶鏈轉移活性的二酮類化合物，其鏈轉移的IC₅₀為300nmol/L。

發明內容

本發明的目的是提供多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和作為HIV-1整合酶抑制劑的應用。

本發明提供了式(I)表示的多取代芳香二酮類化合物，

其中，R¹為式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)表示的取代基，

R²為-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃或-OCH₃。

優選R¹為式(I-2)表示的取代基，R²為-H或-p-Cl。

優選R¹為式(I-3)表示的取代基，R²為-H、-p-CH₃、-p-OCH₃或-o-OCH₃。