[發明專利]具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201410060411.X
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN103788139A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 李群;李子超;李曉雯;趙昔慧;王越;倪偲
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C07F19/00
• 分類號: C07F19/00;A61K31/555;A61K31/30;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

2013年美國癌癥協會在CA?CANCER?J?CLIN上發布統計報告稱，2013年美國將會有1660290例新發癌癥病例，580350位患者會因癌癥而逝去。而在中國，盡管統計數據很不完全，但于2013年一季度發布的《2012中國腫瘤登記年報》中稱：全國每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每7-8人中就有一人死于癌癥。每年新發癌癥病例約350萬，因癌癥死亡約250萬。未來10年，中國的癌癥發病率與死亡率仍將繼續攀升。從“癌癥縣”到“癌癥村”，中國腫瘤的高發態勢是社會發展與生活方式數十年變遷帶來的結果。據世衛組織估計，如不進行干預，2005年至2015年期間將有8400萬人死于癌癥。癌癥仍是全世界首要的死因之一，嚴重威脅著人類的身心健康，阻礙著人們走向富裕、健康的幸福生活的步伐。

目前，手術、放療、化療仍是治療癌癥的三大手段。其中，化療是依靠化學藥物治療的一種手段，療效與患者的藥物反應跟抗癌藥物的優劣有直接的關系。自從20世紀90年代始，順鉑和卡鉑抗癌藥物大約65％的臨床聯合化療方案以它們為主藥或參與配伍。這奠定了金屬配位化合物作為有效抗癌藥物的重要地位。但順鉑和卡鉑抗癌藥物因腎毒性和引發的惡心嘔吐等副作用比較大，這促使人們突破傳統順鉑結構理念，尋求高效、低毒、選擇性高的抗癌藥物、開發更好的金屬配合物抗癌藥物是該領域的研究趨勢。

昆布氨酸是源自海洋植物海帶中的一種具有獨特生物活性的非蛋白質氨基酸，用其合成抗癌新藥具有天然無毒、可水溶性、生物相容性好的優點，是目前尚待開發的醫藥寶庫。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，并進行藥理學分析，以表征該化合物的具抗癌活性作用。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下。

具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(2)硫氰根橋聯昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物；(3)疊氮橋聯昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(4)草酸根橋聯昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(5)草酸根橋聯昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿釕鉑異雙核配合物。具體合成步驟如下：

(1)疊氮橋聯昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅鉑異雙核配合物的合成步驟為：

步驟A：將40mmol(4.28g)2-比啶甲醛用10mL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol(7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70℃，繼續反應4小時。蒸發溶液至余下約5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得白色目標產物即為昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿。

步驟B：將40mmol(7.56g)CuCl₂·3H₂O用10mL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol(11.08g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿的40mL乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70℃，繼續反應4小時。蒸發溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得藍色目標產物，昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物配體。

步驟C：按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿鉑單核配合物配體，CuCl₂·3H₂O用K₂PtCl₄代替。

步驟D：40mmol(2.60g)NaN₃用10mL無水乙醇稀釋，滴加到40mL溶解有40mmol(14.98g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物和40mmol(21.88g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉑單核配合物的無水乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70℃，繼續反應4小時。蒸發溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得灰藍色目標產物。

室溫下目標產物很穩定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。

(2)硫氰根橋聯昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物的合成步驟為：