[發(fā)明專利]卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410060353.0
• 申請(qǐng)日: 2014-02-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104127388A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅苗青;李鳳生;陳宇東;厲達(dá)中;周白水
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州長(zhǎng)典醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/404
• 代理公司: 中國(guó)商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興;馬云超

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

卡絡(luò)磺鈉，其化學(xué)名稱為：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氫吲哚-5-縮氨脲-2-磺酸鈉鹽三水合物，英文名為Carbazochrome?Sodium?Sulfonate，分子式：C10H11N4O5SNa·3H2O，分子量：376.32，結(jié)構(gòu)式如下：

卡絡(luò)磺鈉最早由日本田邊制藥株式會(huì)研制，現(xiàn)已被日本厚生省收載如日本藥局方第十二版（1992年）?？ńj(luò)磺鈉是新一代血管止血藥，是一種極有臨床價(jià)值的血管強(qiáng)化劑。它是卡巴克絡(luò)的衍生物，在分子機(jī)構(gòu)上引人磺酸鈉基團(tuán)，克服了卡巴克絡(luò)的溶解度小，必須由水楊酸助溶的缺點(diǎn)，從而產(chǎn)生了明顯的止血效果?？ńj(luò)磺鈉能增加毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮而止血。

卡絡(luò)磺鈉臨床上用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，亦可用于外傷和手術(shù)出血?？ńj(luò)磺鈉的穩(wěn)定性較差，容易受到溫度、氧氣、光線的影響，而發(fā)生降解或其他理化性質(zhì)的改變，影響使用療效甚至增加使用的安全風(fēng)險(xiǎn)。

1999年12月，“特種超細(xì)粉體制備技術(shù)”獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)單位：南京理工大學(xué)（李鳳生），證書號(hào)：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大學(xué)關(guān)于“特種超細(xì)粉體制備技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用”獨(dú)家受讓于長(zhǎng)典醫(yī)藥公司，并對(duì)相應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行制劑開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。

現(xiàn)有的卡絡(luò)磺鈉存在穩(wěn)定性差、純度低、雜質(zhì)多、顆粒大、比表面積小、溶解性差、毒副作用大、容易過(guò)敏等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，使卡絡(luò)磺鈉具有穩(wěn)定性高、純度高、雜質(zhì)少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、毒副作用小、不易過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑以卡巴克絡(luò)和亞硫酸氫鈉為原料，反應(yīng)后混合液進(jìn)行脫色過(guò)濾，過(guò)濾液進(jìn)行降溫結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾干燥，氣流超細(xì)粉碎、凍干制得。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1，將卡巴克絡(luò)溶于水中，加入亞硫酸氫鈉進(jìn)行反應(yīng)，制得混合液；

步驟2，向混合液中加入脫色劑脫色，過(guò)濾，得到過(guò)濾液；

步驟3，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)過(guò)濾液的PH值，進(jìn)行降溫，析出結(jié)晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，獲得卡絡(luò)磺鈉；

步驟4，將干燥的卡絡(luò)磺鈉用氣流粉碎成超細(xì)粉體，然后將卡絡(luò)磺鈉的特種超細(xì)粉體溶于注射用水，進(jìn)行低溫預(yù)凍，再進(jìn)行低溫減壓真空干燥，最后進(jìn)行高溫干燥制得卡絡(luò)磺鈉特種超細(xì)粉體凍干制劑。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟1中反應(yīng)時(shí)還加入維生素C，反應(yīng)溫度為70～80℃，反應(yīng)時(shí)間為30～50分鐘。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中脫色劑為活性炭，活性炭重量為混合液的0.15～0.25%。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中氫氧化鈉濃度為5～20%，過(guò)濾液的PH值為5～8，析出晶體溫度為0～5℃，析出晶體時(shí)間為8～16小時(shí)。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中結(jié)晶體洗滌先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌；真空干燥的真空度為-0.08～0.095Mpa，干燥溫度為60～80℃，干燥時(shí)間為6～10小時(shí)。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟1中卡巴克絡(luò)、亞硫酸氫鈉、維生素C和水的重量比為1：（0.35～1.2）：（0.04～0.5）：（3.5～10）。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎的氣流速度為350～450m/s,超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5～3μm。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中凍干時(shí)卡絡(luò)磺鈉為20～40g，注射用水加至2000ml，凍干后制成1000瓶；預(yù)凍溫度為-45℃，預(yù)凍時(shí)間為2～4小時(shí)；減壓真空干燥的溫度為-45～-10℃，干燥時(shí)間為8～10小時(shí)；高溫干燥溫度為28～35℃，干燥時(shí)間為8～10小時(shí)。