[發明專利]含氟的氘代二苯基脲的合成方法

在審

• 申請號: 201410059969.6
• 申請日: 2011-03-17
• 公開（公告）號: CN103936669A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 馮衛東;高小勇;代曉俊
• 申請（專利權）人: 蘇州澤璟生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/44;A61P35/00;A61P35/02;A61P9/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P13/12;A61P13/08
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;祝蓮君

本申請是申請日為2011年3月17日、申請號為2011800143885、發明名稱為“含氟的氘代二苯基脲的合成方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，更具體涉及一種含氟的氘代二苯基脲的合成及生產的方法和工藝。

背景技術

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公開了一類ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治療癌癥以及相關疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發現是c-RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發現它還能抑制MEK和ERK信號傳導通路、血管內皮生長因子-2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr?Pharm?Des2002;8:2255–2257)，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項針對晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現，2005年12月被FDA快速批準用于治療晚期腎細胞癌，2006年11月在中國上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多種副作用，例如高血壓、體重減輕、皮疹等。

BAY73-4506是一種索拉非尼3-氟基的衍生物，也是作為多激酶的抑制劑靶向作用于腫瘤及其血管。尤其是，BAY73-4506是一種有效的Raf激酶、p38激酶、血小板生長因子受體(PDGFR)激酶以及血管內皮生長因子受體(VEGFR)激酶2和3的抑制劑。對于這些特殊激酶的抑制已與預防或治療骨質疏松癥、炎癥性疾病、增生性疾病、血管生成性疾病包括癌癥密切相關(Dumas等,專利PCT?Publication?WO2005009961A2，Hedbom?S等，Journal?of?Clinical?Oncology，25，(Suppl.18)：Abs，3593)。該化合物目前正進行腎細胞癌(ClinicalTrials.gov?Web?Site2008,May05)、實體瘤(JClin?Oncol,2008,26(15,Suppl.):Abst2558)、肝癌(ClinicalTrials.gov?Web?Site2010,May17)和轉移性結腸癌(ClinicalTrials.gov?Web?Site2010,May17)治療的臨床評價。BAY73-4506正在進行治療多發性骨髓瘤的臨床前評價(Blood,2008,112(11):Abst2766)。

然而，本領域仍需要開發對raf激酶有抑制活性、或更好藥效學性能的化合物及其制備工藝。

發明內容

本發明的目的就是提供一類新型的具有raf激酶抑制活性和更好藥效學性能的化合物及其用途。

本發明的另一目的是提供氘代的ω-二苯基脲及其中間體的一系列合成方法，從而滿足藥物工業生產方面中的標準，并提高操作性和安全性。

在本發明的第一方面，提供了一種式V所示的中間體，

式中，X為Cl、Br、I、或OSO₂CF₃。

在另一優選例中，Y為Cl，結構式為

在本發明的第二方面，提供了一種制備下式化合物的方法，

所述方法包括：

(a)在惰性溶劑中以及堿存在下，式B2化合物與式V化合物反應，形成所述化合物；

式中，X為Cl、Br、I、或OSO₂CF₃；

或者,所述方法包括：

(b)在惰性溶劑中，式B’化合物與CD₃NH₂或CD₃NH₂·HCl反應，形成所述的化合物；

式中，R為H、C1-C8直鏈或支鏈烷基，或芳基；

或者,所述方法包括：

(c)在惰性溶劑中，4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯(Ⅷ)與式5化合物反應，形成所述的化合物；

或者,所述方法包括：

(d)在惰性溶劑中，在CDI和CH₂Cl₂存在下，式5化合物與式6化合物反應，形成所述的化合物。

或者,所述方法包括：