[發明專利]丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410059863.6
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN104856964A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 姜曉東;李鳳生
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/05
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興;馬云超

技術領域

本發明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

丙氨酰谷氨酰胺又名N-（2）-L-丙氨酰-谷酰胺，英文名L-alanyl-L-glutamine,化學名稱為N（2）-L-丙氨酰-谷氨酰胺，分子式C₈H₁₅N₃O₄，分子量217.22，結構式為：

丙氨酰谷氨酰胺首先由德國森尤斯（Fresenius,AG）研制，1999年進口到中國。1999年12月，“特種超細粉體制備技術”獲得國家科技進步一等獎，獲獎單位：南京理工大學（李鳳生），證書號：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大學關于“特種超細粉體制備技術在藥物制劑中的應用”獨家受讓于長典醫藥公司，其中海南靈康制藥有限公司為“丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體制備技術及制劑開發與產業化”的實施單位。

丙氨酰谷氨酰胺作為腸外營養藥物，可用于提高患者細胞免疫功能，有效降低危重患者的感染風險，尤其對嚴重感染、惡性腫瘤等重傷病人的治療和恢復有重要作用，可縮短患者總住院時間。臨床研究表明，使用Gln對嚴重代謝疾病（如燒傷/外傷/大手術、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障礙綜合癥）、腸道功能不全（如腸炎短腸綜合癥和放化療所致粘膜損害）、免疫缺乏綜合癥（如艾滋病、危重病或骨髓移植后伴發的免疫功能低下）等疾病具有良好的治療效果。丙氨酰谷氨酰胺的使用能較好地維持血循環中淋巴細胞總數，緩解手術及化療導致的免疫抑制，這可能與Ala-Gln提供給淋巴細胞充足的呼吸燃料有關。丙氨酰谷氨酰胺作為腸外營養的使用是十分有效的，能減輕胃腸癌手術化療患者機體的蛋白分解，有效地改善氮平衡，維持血循環中淋巴細胞的數目，從而改善患者營養狀況，增強機體對手術及化療的耐受性。

國內外已經公開了多種合成丙氨酰谷氨酰胺的方法。但是這些方法制成的丙氨酰谷氨酰胺存在純度低、雜質多、顆粒大、比表面積小、溶解性差、活性低等缺點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑及其制備方法，使丙氨酰谷氨酰胺具有純度高、雜質少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、活性好等優點。

為解決上述技術問題，本發明的丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺為原料，經過氨化反應制得丙氨酰谷氨酰胺粗產物，然后經過洗滌、重結晶獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺，再經過干燥、氣流超細粉碎、凍干獲得。

為解決上述技術問題，本發明的丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺為原料，選擇甲基肼作為氨化試劑，在常壓下進行反應，濃縮，低溫冷卻，析出丙氨酰谷氨酰胺粗產物；

步驟2，在10℃溫度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗產物加入無水甲醇，攪拌，抽慮除去甲醇溶液，獲得含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅；

步驟3，將含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅溶于水中，將獲得的水溶液升溫至75℃，保持一定時間進行濃縮，然后加入乙醇，并梯度降低溫度，進行重結晶，獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺；

步驟4，將結晶的丙氨酰谷氨酰胺進行離心洗滌，干燥；

步驟5，將干燥的丙氨酰谷氨酰胺用氣流粉碎成超細粉體，然后將丙氨酰谷氨酰胺的特種超細粉體溶于注射用水，進行低溫預凍，再進行低溫減壓真空干燥，最后進行高溫干燥制得丙氨酰谷氨酰胺特種超細粉體凍干制劑。

作為本發明的改進，該步驟5中氣流粉碎的氣流速度為350～450m/s,超細粉體的顆粒直徑為0.5～3μm。

作為本發明的改進，該步驟5中氣流粉碎采用多級粉碎。

作為本發明的改進，該步驟1中甲基肼以化學計量過量10%進行反應，反應溫度為55～65℃，反應時間為15～18小時。

作為本發明的改進，該步驟2中加入的無水甲醇的量為丙氨酰谷氨酰胺體積的80%，丙氨酰谷氨酰胺的濾餅用甲醇進行洗滌3次。

作為本發明的改進，該步驟3中加入的乙醇為無水乙醇，水溶液與無水乙醇的體積比為1：2。

作為本發明的改進，該步驟3的梯度降溫過程包括2個降溫區間：在第一個降溫區間中，溫度從75℃以3℃/小時的速度均勻降至40℃；在第二個降溫區間中，溫度從40℃以5℃/小時的速度均勻將至0℃。

作為本發明的改進，該步驟4中干燥方式為真空烘干方式。