[發(fā)明專(zhuān)利]丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410059863.6
• 申請(qǐng)日: 2014-02-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104856964A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜曉東;李鳳生
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/19
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/19;A61K38/05
• 代理公司: 中國(guó)商標(biāo)專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興;馬云超

1.一種丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑，其特征在于：所述丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺為原料，經(jīng)過(guò)氨化反應(yīng)制得丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物，然后經(jīng)過(guò)洗滌、重結(jié)晶獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺，再經(jīng)過(guò)干燥、氣流超細(xì)粉碎、凍干獲得。

2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：該方法包括如下步驟：

步驟1，以N-（α-氯）-丙酰基-谷氨酰胺為原料，選擇甲基肼作為氨化試劑，在常壓下進(jìn)行反應(yīng)，濃縮，低溫冷卻，析出丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物；

步驟2，在10℃溫度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物加入無(wú)水甲醇，攪拌，抽慮除去甲醇溶液，獲得含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅；

步驟3，將含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅溶于水中，將獲得的水溶液升溫至75℃，保持一定時(shí)間進(jìn)行濃縮，然后加入乙醇，并梯度降低溫度，進(jìn)行重結(jié)晶，獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺；

步驟4，將結(jié)晶的丙氨酰谷氨酰胺進(jìn)行離心洗滌，干燥；

步驟5，將干燥的丙氨酰谷氨酰胺用氣流粉碎成超細(xì)粉體，然后將丙氨酰谷氨酰胺的特種超細(xì)粉體溶于注射用水，進(jìn)行低溫預(yù)凍，再進(jìn)行低溫減壓真空干燥，最后進(jìn)行高溫干燥制得丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟5中氣流粉碎的氣流速度為350～450m/s,超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5～3μm。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟5中氣流粉碎采用多級(jí)粉碎。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟1中甲基肼以化學(xué)計(jì)量過(guò)量10%進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為55～65℃，反應(yīng)時(shí)間為15～18小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟2中加入的無(wú)水甲醇的量為丙氨酰谷氨酰胺體積的80%，丙氨酰谷氨酰胺的濾餅用甲醇進(jìn)行洗滌3次。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟3中加入的乙醇為無(wú)水乙醇，水溶液與無(wú)水乙醇的體積比為1：2。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟3的梯度降溫過(guò)程包括2個(gè)降溫區(qū)間：在第一個(gè)降溫區(qū)間中，溫度從75℃以3℃/小時(shí)的速度均勻降至40℃；在第二個(gè)降溫區(qū)間中，溫度從40℃以5℃/小時(shí)的速度均勻?qū)⒅?℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟4中干燥方式為真空烘干方式。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟5中丙氨酰谷氨酰胺為400g，注射用水加至2000ml，凍干后制成1000瓶；預(yù)凍溫度為-40℃，預(yù)凍時(shí)間為2～4小時(shí)；減壓真空干燥的溫度為-40～5℃，干燥時(shí)間為24～28小時(shí)；高溫干燥溫度為35℃，干燥時(shí)間為6～8小時(shí)。