[發(fā)明專利]長(zhǎng)春西汀特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410059789.8
• 申請(qǐng)日: 2014-02-21
• 公開（公告）號(hào): CN104083329A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅苗青;李鳳生;陳宇東;厲達(dá)中;楊孟林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州長(zhǎng)典醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/4375;C07D461/00;A61P9/10;A61P9/12;A61P25/00;A61P25/14;A61P25/28;A61P25/04
• 代理公司: 中國(guó)商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興;馬云超

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春西汀特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

長(zhǎng)春西汀，其化學(xué)名稱為：乙基（13as,13bs）-13a-乙基-2,3,5,6-13a,13b六氫-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]-二氮雜萘-12-羧酸，英文名為Vinpocetine，分子式：C22H26N2O2，分子量：350.46，結(jié)構(gòu)式如下:

長(zhǎng)春西汀是從夾竹桃科植物提取的一種生物堿，為長(zhǎng)春胺的衍生物。長(zhǎng)春西汀可選擇性地抑制腦血管平滑肌鈣離子依懶性磷酸二酯酶，使腦血管擴(kuò)張，繼而增加腦血量，改善腦循環(huán)，對(duì)心臟和血壓影響不大。目前臨床用于頭昏、頭痛、記憶障礙、行動(dòng)障礙、失語癥、高血壓性腦病等，還用于大腦血液循環(huán)障礙而引起的精神性或神經(jīng)性癥狀。長(zhǎng)春西汀起效快，耐受性好，不良反應(yīng)小，使其成為臨床常用藥之一。

1999年12月，“特種超細(xì)粉體制備技術(shù)”獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)單位：南京理工大學(xué)（李鳳生），證書號(hào)：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大學(xué)關(guān)于“特種超細(xì)粉體制備技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用”獨(dú)家受讓于長(zhǎng)典醫(yī)藥公司，并對(duì)相應(yīng)產(chǎn)品進(jìn)行制劑開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)公開了多種合成長(zhǎng)春西汀的方法，但是現(xiàn)有的長(zhǎng)春西汀存在純度低、顆粒大、粉末定型差，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，成本高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)春西汀的特種超細(xì)粉體凍干制劑及其制備方法，使長(zhǎng)春西汀具有純度高、顆粒小、粉末定型好、溶解性好、生物活性好等優(yōu)點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀的特種超細(xì)粉體凍干制劑（3α，14β，16α）-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯為原料，經(jīng)過一系列洗脫、濃縮、冷卻后變成提純的長(zhǎng)春西汀，再經(jīng)過干燥、氣流超細(xì)粉碎、凍干后獲得長(zhǎng)春西汀的特種超細(xì)粉體凍干制劑。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的長(zhǎng)春西汀的特種超細(xì)粉體凍干制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1，將（3α，14β，16α）-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯加入無水乙醇中，再加入純氫氧化鉀，加熱回流，至薄層檢測(cè)無（3α，14β，16α）-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯，再用濃鹽酸將反應(yīng)液的ph值調(diào)至6，濃縮反應(yīng)至干，加水洗滌至中性，抽濾干燥，得到的產(chǎn)物為長(zhǎng)春胺酸；

步驟2，將步驟1所得長(zhǎng)春胺酸置于無水乙醇中溶解，再加入苯乙烯陽離子交換樹脂，同時(shí)升高溫度，待溫度升至75-80℃時(shí)，滴加濃酸，回流反應(yīng)至薄層檢測(cè)無長(zhǎng)春胺酸，再將反應(yīng)冷卻，冷卻后將反應(yīng)液ph調(diào)至9；

步驟3，將步驟2所得的ph值為9的反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，將二氯甲烷水洗至中性，濃縮放置結(jié)晶，抽濾，固體用少量乙醇漂洗，干燥，得到提純的長(zhǎng)春西汀；

步驟4，將提純的長(zhǎng)春西汀用氣流粉碎成超細(xì)粉體，然后將長(zhǎng)春西汀特種超細(xì)粉體溶于注射用水，進(jìn)行低溫預(yù)凍，再進(jìn)行低溫減壓真空干燥，最后進(jìn)行高溫干燥制得長(zhǎng)春西汀的特種超細(xì)粉體凍干制劑。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟1中的無水乙醇為（3α，14β，16α）-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯的10倍量體積的無水乙醇；所述步驟1中的純氫氧化鉀為（3α，14β，16α）-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯的2倍質(zhì)量的純氫氧化鉀。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中的無水乙醇為長(zhǎng)春胺酸的35-40倍量體積的無水乙醇，其中最優(yōu)方案為長(zhǎng)春胺酸的38倍量體積的無水乙醇；所述步驟2中的苯乙烯陽離子交換樹脂為長(zhǎng)春胺酸的4-5倍質(zhì)量的苯乙烯陽離子交換樹脂，其中最優(yōu)方案為長(zhǎng)春胺酸的4倍質(zhì)量的苯乙烯陽離子交換樹脂。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟2中滴加的濃酸為長(zhǎng)春胺酸的5倍質(zhì)量的濃鹽酸或者濃硫酸，其中最優(yōu)方案為長(zhǎng)春胺酸的5倍質(zhì)量的濃硫酸。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中用于漂洗的乙醇為濃度85%的乙醇。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟3中的干燥方法為真空干燥法，包括以下步驟：常壓過濾，濾餅用去離子水多次洗滌后放入50℃和真空度為0.08MPa的真空箱中干燥12小時(shí)。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，該步驟4中的氣流粉碎采用多級(jí)粉碎。

作為本發(fā)明的改進(jìn)，步驟4中的氣流粉碎的氣流速度為350～450m/s,超細(xì)粉體的顆粒直徑為0.6～3μm。