[發明專利]一種維達列汀簡單環保合成工藝

有效

• 申請號: 201410059387.8
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103804267A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;閆勇義
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種治療糖尿病藥物維達列汀的合成，具體涉及合成原料為3-羥基-金剛烷胺和（S）-1-（2-鹵代乙酰基）吡咯烷-2-甲氰，在溫和綠色環保流程下縮合、結晶純化得到產物高純度維達列汀。?

背景技術

維達列汀，英文名：Vildgliptin，也叫維格列汀。是2008年諾華制藥公司上市的是一種新的口服治療糖尿病藥物。其作用機制為能有效的選擇性、競爭性及可逆的抑制二肽基肽酶Ⅳ，能增強胰高血糖樣肽I活性和降低2型糖尿病患者的高血糖癥狀。維格列汀通過與二肽基肽酶Ⅳ結合形成二肽基肽酶Ⅳ復合物而抑制該酶的活性，在提高胰高血糖素樣多肽1濃度，促使胰島B細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。研究表明，維達列汀無論是單用還是與其他抗糖尿病藥物合用，均能明顯降低具有臨床意義的糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性，且無體重增加和浮腫等不良反應，低血糖和胃腸道等不良反應發生率也較低。其與鹽酸二甲雙胍合用的抗糖尿病復方效果尤佳。?

維達列汀新藥保護專利在美國、歐洲和中國的保護期均在2019年12月，其市場將在未來的10年內達到頂峰，當前是進行仿制藥前期研究的最佳時機。通過查閱國內外文獻，維達列汀合成研究的文獻有50多份，其中論文和專利各占一半。維達列汀合成路線主要有以下一些路線：第一條路線為以L-脯氨酸為原料，先進行L-脯氨酸的胺基保護，再合成酰胺、脫保護得到L-脯氨酰胺。然后對胺基進行氯乙酰化，然后在三氟乙酸酐作用下脫水得到關鍵中間體（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰，再與3-羥基-金剛烷胺反應得到維達列汀（Villhauer,?E.?B.;?Brinkman,?J.?A.;?Naderi,?G.?B.;?Burkey,?B.?F.;?Dunning,?B.?E.;?Prasad,?K.;?Mangold,?B.?L.;?Russel,?M.?E.;?Hughes,?T.?E.?J.?Med.?Chem.?2003,?46,?2774–2789.??Fukushima,?H.;?Hiratate,?A.;?Takahashi,?M.;?Saito,?M.;?Munetomo,?E.;?Kitano,?K.;?Saito,?H.;?Takaoka,?Y.;?Yamamoto,?K.?Bioorg.?Med.?Chem.?2004,?12,?6053–6061.??Shekhar,?R.;?Girgis,?M.?J.?Process?for?producing?amino?acid?amides.?US?Patent?Application?US?6,271,394?B1,?August?7,?2001.）。?

第二條路線為以L-脯氨酸為原料，先進行胺基氯乙酰化，碳碳二環己基亞胺催化下與碳酸氫銨反應得到酰胺再合成酰胺，然后在三氟乙酸酐作用下脫水得到關鍵中間體（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰，再與3-羥基-金剛烷胺反應得到維達列汀（Fedorov,?A.?E.;?Shestopalov,?A.?M.;?Belyakov,?P.?A.?Russ.?Chem.?Bull.?2003,?52,?2197–2202.??Santosh?K.?Singh,?Narendra?Manne?and?Manojit?Pal.?Synthesis?of?(S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:?A?key?intermediate?for?dipeptidyl?peptidase?IV?inhibitors.?Beilstein?Journal?of?Organic?Chemistry,?2008,?4,?(20):1-5.?Ulrich?Hassiepen,?Lorrach;?Matthias?Kittelmann?US?8252751?B2.）。?

其他路線也主要是中間體（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺的制備或者起始原料不同而有所區別。有文獻報道直接使用L-脯氨酰胺為原料制備1-（2-氯乙酰基）-脯氨酰胺，再以不同的脫水試劑反應制備中間體（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰（Halama?Ales;?K?Olsine.?WO?2010/022690?A2）。而3-羥基-金剛烷胺的制備方法是以鹽酸金剛烷胺為原料，在硝酸和濃硫酸體系硝化，再以強堿還原得到（張檢，維達列汀的制備及其衍生物的合成研究，重慶醫科大學碩士學位論文，2011.）。?