[發明專利]一種孟魯司特鈉側鏈關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201410059318.7
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN104860845A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 張少平;張基勇;王平;周文峰;張偉
• 申請（專利權）人: 滄州那瑞化學科技有限公司
• 主分類號: C07C255/31
• 分類號: C07C255/31;C07C253/16
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 李榮文

技術領域

本發明涉及雜環化合物技術領域。

背景技術

孟魯司特鈉（Montelukast??Sodium）的化學名稱為：1-(((1-(R–(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羥基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巰基)甲基)環丙基乙酸鈉，結構式如下?：

是由美國Merck公司開發的一種新型高選擇性LTD4?受體拮抗劑，?商品名為順爾寧（Singular），1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，同年4月和10月分別在英國和美國上市，?隨后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德國、法國等71個國家上市。該藥作為選擇性白三烯LTD4受體拮抗劑，可與呼吸道粘膜上的白三烯LTD4受體選擇性的結合，阻斷過敏介質的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道通暢，是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過敏藥，臨床用于輕中度尤其是兒童和由運動引發的哮喘的治療，具有廣闊的應用前景，近幾年來在世界藥品市場的銷售額均名列前茅。

現階段制備該中間體存在的一些問題和缺陷體現在如下幾點：1.反應穩定性差，反應體系純度不穩定。2.反應時間長，至少18h以上才能反應完全，能耗高。3.必須使用粉末狀的氰化鈉，工業化生產操作安全方面存在隱患。4.反應過程中生產的二氰基雜質含量高，隨著反應的進行原料轉化的同時二氰基雜質含量也越來越高，一方面轉化率低造成收率下降，另一方面純化也很困難。

因此，為解決現有技術中存在的難題，本發明所要解決的技術問題在于提供一個可進行規模化生產的切實可行的合成條件。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種孟魯司特鈉側鏈關鍵中間體的合成方法，本發明方法操作簡單，安全可靠，采用相轉移催化劑縮短了反應時間，穩定性好，能耗低。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種孟魯司特鈉側鏈關鍵中間體的合成方法，包括以下步驟（1）在反應釜中加入N，N-二甲基甲酰胺，開動攪拌，將環丙基亞磺酸酯、碘化鈉、四丁基溴化銨和氰化鈉加入到反應釜中，80～90℃保溫反應10～20小時；

（2）將體系降溫至60～70℃，滴加水終止反應，滴加完畢后加入甲苯保溫60～70℃反應1～2小時；

（3）反應完畢后降溫至20～30℃；

（4）離心，收集母液，濃縮并減壓蒸餾。

反應方程式為

步驟（1）中N，N-二甲基甲酰胺的體積用量為環丙基亞磺酸酯質量的3.5～5倍；碘化鈉的用量為環丙基亞磺酸酯物質量的0.1～0.2倍；四丁基溴化銨用量為環丙基亞磺酸酯物質量的0.05～1倍；氰化鈉的用量為環丙基亞磺酸酯物質量的1.1～1.2倍。

步驟（2）中水的體積用量為環丙基亞磺酸酯質量的1.5～3倍。

步驟（3）甲苯的體積用量為環丙基亞磺酸酯質量的10～15倍。

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：本發明方法操作簡單，安全可靠，采用相轉移催化劑縮短了反應時間，穩定性好，能耗低。

本發明通過加入相轉移催化劑，反應體系純度大大提高，二氰基雜質含量低，收率大幅度提高，產品化學純度高達95％；本發明化學工藝條件穩定，使用塊狀氰化鈉取代粉末狀氰化鈉，操作比較簡單安全可靠，非常適用于規模化生產。

具體實施方式

實施例1

一種孟魯司特鈉側鏈關鍵中間體的合成方法，包括以下步驟（1）在500L反應釜中加入166KgN，N-二甲基甲酰胺，開動攪拌，加入50Kg環丙基亞磺酸酯、10.13Kg碘化鈉、5.45Kg四丁基溴化銨和19.88Kg氰化鈉到反應釜中，將體系升溫至85℃保溫反應15小時；

（2）將體系降溫至60～70℃，滴加9.13Kg水終止反應，加入435Kg甲苯，保溫60～70℃反應1～2小時；

（3）反應完畢后降溫至20～30℃，加入甲苯并保溫攪拌；

（4）離心，收集母液，將離心母液濃縮；將濃縮完畢的剩余物高真空減壓蒸餾純化收集90～120℃/80～200Pa的產品，得產品質量為32.3Kg，收率85%，GC檢測純度大于95%。

實施例2

一種孟魯司特鈉側鏈關鍵中間體的合成方法，包括以下步驟（1）在500L反應釜中加入166KgN，N-二甲基甲酰胺，開動攪拌，加入50Kg環丙基亞磺酸酯、10.13Kg碘化鈉、5.45Kg四丁基溴化銨和19.88Kg氰化鈉到反應釜中，將體系升溫至90℃保溫反應10小時；