[發明專利]雷沙吉蘭及其類似物的制備方法

有效

• 申請號: 201410058982.X
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103804200A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 孫永強;嚴益民;馮曉暉;蔣偉;錢明霞;屠永銳
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/16;C07C309/04;C07C303/32;C07C271/24
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技術領域：

本發明涉及的是一種治療帕金森癥(PD)藥物雷沙吉蘭及類似物的制備方法，具體地涉及了R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿(Rasagiline，雷沙吉蘭，簡稱R(+)PAI)(化合物I)、其類似物的化學合成方法。

背景技術：

雷沙吉蘭是由Teva公司和Lundbeck公司共同開發的第二代選擇性的、不可逆轉的單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑，可用于治療帕金森癥(PD)。該藥于2005年1月第一次獲準在以色列上市單獨使用作為帕金森病(PD)早期治療的一線用藥，或與levodopa(左旋多巴)聯用治療中、重度帕金森病，商品名為Azilect，隨后該藥于2005年2月獲歐盟批準在歐洲上市，并已獲得FDA的可批準函。此外，該藥目前還在進行用于治療老年癡呆(A?D)、抑郁癥、兒童多動癥的臨床研究。目前國內尚無該藥品上市。

帕金森病(PD)是一種常見于中老年的神經系統變性疾病，病變部位在人腦的一個叫中腦的部位。該處有一群神經細胞，叫做黑質神經元，它們合成一種叫做“多巴胺”的神經遞質，其神經纖維投射到大腦的其他一些區域，如紋狀體，對大腦的運動功能進行調控。當這些黑質神經元變性死亡至80％以上時，大腦內的神經遞質多巴胺便減少到不能維持調節神經系統的正常功能，便出現帕金森病的癥狀。作為一種新穎、有效的、第二代選擇性、不可逆轉的單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑，雷沙吉蘭的藥理作用與第一代選擇性的不可逆轉的單胺氧化酶的抑制劑司來吉蘭(該藥目前已用于治療帕金森癥和老年癡呆，其透皮劑已用于治療抑郁癥。)相似，但其在體內對MAO-B的抑制作用更強，并且由于該藥的代謝不同于司來吉蘭，因而不會產生諸如司來吉蘭代謝而引起的副作用如血壓升高、心率增加、睡眠障礙和興奮。實驗室動物模型中有確實證據表明此藥能避免神經細胞因帕金森氏病引起的細胞凋亡。臨床研究結果表明，甲磺酸雷沙吉蘭不論是單獨使用或與其他藥物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用輕，常見副作用有頭疼、惡心等；在長期治療上，最常兄的副作用為感染、意外受傷、惡心及關節痛等。

歐洲專利EP436492、美國專利US5457133、US5786390、中國專利CN91100031等均報道了制備雷沙吉蘭的制備方法，上述專利都廣泛采納了以R-(-)-1-氨基茚滿為原料，與3-溴丙炔或3-氯丙炔在60℃過夜反應得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿(雷沙吉蘭)，再與甲磺酸成鹽反應得到雷沙吉蘭甲磺酸鹽(路線I)，收率僅35％。

路線I：

或者以消旋的1-氨基茚滿為起始原料，與3-溴丙炔或3-氯丙炔反應得到消旋的N-炔丙基-1-氨基茚滿，再經用物理方法(如柱層析、蒸餾、選擇萃取等)或化學方法(如用光學活性的酸拆分)得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，再經成鹽反應得到甲磺酸雷沙吉蘭(路線II)。

路線II：

文獻CN96195710公開了用外消旋的1-氨基茚滿，甲苯，15％氫氧化鈉及苯磺酸炔丙酯，在20℃下反應得到消旋的N-丙炔基-1-氨基茚滿，再經L-酒石酸拆分，與甲磺酸成鹽得到S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚滿甲磺酸鹽，換算成拆分后的收率僅17％(路線III)。

路線III：

其中路線一和路線二都很容易生成二烷基取代物副產物N，N-二炔丙基-1-氨基茚滿，特別是用3-溴丙炔更容易生成，同時因長時間溫度高反應導致副反應多，反應液呈醬色，這表明副反應多，因而使得最后產物需經過柱層析分離純化才能得到合格的成品，所有這些導致總收率低下，成本高；而且路線二中以物理方法分離所需的R型異構體很難實行工業化生產，而手性直接拆分N-丙炔基-1-氨基茚滿制備目標物成本高，不適合工業化生產。路線三用苯磺酸炔丙酯、甲苯及15％氫氧化鈉反應制備其S-異構體，但收率僅17％。

另外更為不利的是上述方法因使用含鹵素離子特別是氯離子的試劑如3-氯丙炔容易生成具基因毒性的物質2-Cl-AAI，見文獻US7598420，US7572834以及US7619117等。

發明內容：

本發明的目的是提供一種可產業化的制備雷沙吉蘭的方法，該方法可高收率高純度制備雷沙吉蘭及其鹽，同時避免生成具基因毒性的物質2-Cl-AAI。