[發(fā)明專利]含有β-咔啉-3-酰亞肼基的HDAC抑制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410057931.5
• 申請日: 2014-02-20
• 公開（公告）號: CN103880841A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 凌勇;王新楊;李祥華;吳婷;陳悅;張亞雯;王雪敏;鄭遠
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類含有亞肼基的新型β-咔啉生物堿衍生物及其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴重威脅人類的健康和生命安全。臨床上雖有多種抗腫瘤藥物可供使用，但由于腫瘤病因的復雜性、腫瘤的耐藥性及抗腫瘤藥物的毒副作用等因素，現(xiàn)有藥物仍然不能滿足治療的需要。因此，開發(fā)藥效高、靶向性強、毒副作用小的新型抗腫瘤藥物一直是藥物研究領(lǐng)域的熱點課題。

天然產(chǎn)物生物堿所表現(xiàn)出的廣泛的生物活性，尤其是抗腫瘤活性，已經(jīng)引起藥物化學家的廣泛關(guān)注，為此基于天然產(chǎn)物生物堿骨架的結(jié)構(gòu)修飾的創(chuàng)新藥物設(shè)計與合成具有重要意義。β-咔啉生物堿是一類天然的吡啶[3,4-b]并吲哚的平面三環(huán)生物堿，廣泛的分布于自然界。這類化合物具有廣泛的生物活性，但其毒性卻非常低，吸引了藥物化學家對其進行開發(fā)研究的興趣，最近的研宄表明β-咔啉作用于多個生物靶點，因而顯示出廣泛的生物活性，尤其在抗腫瘤活性方面，這些獨特的生物學特性使其有望成為開發(fā)新型臨床藥物的先導化合物的重要來源。

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑是通過抑制腫瘤細胞中HDAC過度表達導致組蛋白與DNA結(jié)合力增強，阻礙組蛋白的去乙酰化，使染色體結(jié)構(gòu)松弛，促進轉(zhuǎn)錄因子和DNA結(jié)合，能有效抑制腫瘤細胞增殖，導致細胞周期阻滯，誘導腫瘤細胞的分化和凋亡，提高放化療的敏感性。因此，HDAC成為抗癌藥物設(shè)計的新靶點，開發(fā)HDAC抑制劑被視為腫瘤治療一個有效的策略。同時，近來研究發(fā)現(xiàn)HDAC6參與調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)影響線粒體運輸?shù)扔嘘P(guān)的生化過程，提示HDAC6可能與AD的發(fā)生有關(guān)，是治療AD的潛在靶點。但目前β-咔啉生物堿衍生物應用于組蛋白去乙酰化酶抑制劑方面的報道相對較少，僅得到了初步的應用。為此，開發(fā)含有天然β-咔啉骨架的新型HDAC抑制劑具有良好的應用前景。

發(fā)明內(nèi)容

通過對大量不同取代基的β-咔啉生物堿衍生物進行抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：β-咔啉類衍生物抗腫瘤活性的強弱與β-咔啉環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)密切相關(guān)；β-咔啉環(huán)的1，3和9位是關(guān)鍵的活性位點，通常在β-咔啉環(huán)的1位和3位進行適當?shù)娜〈軌蛟鰪娖淇鼓[瘤活性，降低毒性（Cao?R,Chen?H,Peng?W,et?al.Eur.J.Med.Chem.2005,40,991-1001）。同時研究HDAC抑制劑藥效團模型時發(fā)現(xiàn)：以SAHA、panobinostat(LBH589)為例，鋅離子螯合區(qū)(ZBG)，與口袋底部的鋅離子產(chǎn)生螯合作用，主要包括羥肟酸、苯甲酰胺等（Miller?T?A,Witter?D?J,Belvedere?S,J.Med.Chem.2003,46(24),5097-5116.）；表面識別區(qū)(CAP)，與酶活性口袋周圍的氨基酸殘基發(fā)生相互作用，主要包括一些帶有取代基的芳香，環(huán)肽化合物等；以及連接這兩部分的填充于疏水管狀空腔的鏈接區(qū)(Link)，包括脂肪鏈或者是含鏈的芳香基團等。目前進入臨床研究的HDAC抑制劑（如entinostat(MS-275)，mocetinostat(MGCD0103)，panobinostat(LBH589)）結(jié)構(gòu)中，發(fā)現(xiàn)與ZBG相連的Link中均含有對甲酰基芐胺或?qū)Ρ；S胺結(jié)構(gòu)片段。另外，Bradner小組研究含有酰亞肼基結(jié)構(gòu)片段的HDAC抑制劑具有顯著HDAC1-3,6抑制活性(IC₅₀=0.018μM)，具有很好的腫瘤診斷治療前景（Bradner?JE,West?N,Grachan?ML,et?al.Nat.Chem.Biol.20106(3):238-243.）。因此，通過在β-咔啉生物堿3位引入含有羥肟酸、苯甲酰胺等ZBG活性結(jié)合片段，以酰亞肼基芐基等為Link，對β-咔啉生物堿1和9位采用烷基或芳基基團修飾，從而設(shè)計出含有β-咔啉-3-酰亞肼基的新型HDAC抑制劑。深入研究其對腫瘤細胞抑制作用，發(fā)現(xiàn)該類化合物能夠有效阻止多種腫瘤細胞（包括結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等）增殖，并顯著發(fā)揮HDAC和NF-κB雙重抑制活性，誘導腫瘤細胞凋亡。深入研究這類化合物的藥物作用機制和生物學特性，本發(fā)明公開了一類具有藥用價值的含有β-咔啉-3-酰亞肼基的新型HDAC抑制劑及其藥學上可接受的鹽，目前尚未見對此類化合物的任何報道。