[發明專利]吡咯酮并吡唑類化合物及其作為藥物的用途

有效

• 申請號: 201410056585.9
• 申請日: 2014-02-19
• 公開（公告）號: CN103819476A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張萬年;繆震元;莊春林;盛春泉;姚建忠;吳岳林;郭子照;李錦
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4178;A61P35/00;A61P29/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的說，是吡咯酮并吡唑類化合物及其作為藥物的用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

p53蛋白是一種抑癌蛋白，它的失活與50%～60%的癌癥發生密切相關。其原因可能是p53抑癌蛋白的轉錄激活結構域連接有細胞癌蛋白，如最早在小鼠細胞系的雙微染色體基因擴增中發現的一個基因(murine?double?minute2，MDM2)，在鼠和人(同源基因為HDM2)的多處組織都有表達(Michael?S?C，et?al.Regulation?of?p53stability?and?activity?in?response?to?genotoxic?stress[J].Mvta?Res,2000,462:179-188.)。

近年來p53抑癌基因的發現極大的促進了腫瘤發病機制以及抗腫瘤藥物的研究，大量的研究證明：編碼的p53蛋白在細胞周期調控、DNA修復和誘導細胞凋亡等方面均具有關鍵性作用，癌癥病人出現p53基因的功能缺失性突變，是導致腫瘤細胞的迅速生長的主要原因，重組人p53腺病毒注射液在我國的上市充分說明了p53是有效的抗腫瘤藥物靶點，使得以p53為作用靶點的抗腫瘤藥物研究成為一個熱點。分子生物學研究表明細胞中存在的MDM2(Murine?Double?Minute2)蛋白是p53主要的負性調節子之一，p53能激活MDM2轉錄，MDM2反過來又能抑制p53活性，形成自動調節反饋環，以保持正常情況下p53和MDM2都處于低水平狀態。腫瘤細胞內MDM2的異常表達會導致p53因其泛素化而快速降解，從而影響了p53對腫瘤細胞的抑制(U.M.Moll,O.Petrenko.The?MDM2-p53Interaction.Molecular?Cancer?Research.2003,1:1001-1008)。p53-MDM2復合物的晶體結構闡明了p53與MDM2的作用模式，p53的關鍵性氨基酸Phe¹⁹、Trp²³和Leu²⁶插入MDM2的活性腔形成三個疏水性作用力(P.H.Kussie,S.Gorina,V.Marechal,and?et?al.Structure?of?the?MDM2oncoprotein?bound?to?the?p53tumor?suppressor?transactivation?domain.Science.1996,274:948-953)。這一發現使得以p53-MDM2結合為靶標的抗腫瘤藥物研究成為近年來的一個主要領域，早期的小分子抑制劑的研究主要集中在多肽及其類似物，合成的八肽AP和天然產物環九肽chlorofusin都具有優異的抑制活性，但由于肽類化合物的細胞滲透能力差致使抗腫瘤活性并不理想(C.Garcia-Echeverria,P.Chene?and?M.JJ?Blommers.Discovery?of?potent?antagonists?of?the?interaction?between?human?double?minute2and?tumor?suppressor?p53.Journal?Medicinal?Chemistry.2000,43:3205-3208)。

近年來非肽類小分子p53-MDM2結合抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的熱點，國內外研究者采用虛擬高通量篩選先后獲得多種結構類型的小分子抑制劑，主要包括順式咪唑啉類(Nutlins)（其中nutlin-3常作為mdm2抑制劑陽性對照藥）、螺吲哚滿酮類(Spiro-oxindoles)、1,4-苯并二氮卓-2,5-二酮類(Benzodiazepinediones)三大結構類型，其中Roche公司的化合物RO5045337目前處于I期臨床(Melissa?Millard,Divya?Pathania,Fedora?Grande,Shili?Xu,and?Nouri?Neamati*.Small-Molecule?Inhibitors?of?p53-MDM2Interaction:the2006-2010Update.Current?Pharmaceutical?Design,2011,17,536-559)。這些小分子抑制劑在體內外較肽類化合物都表現出了較優的抗腫瘤活性。

發明內容