[發明專利]包含具有低水溶解度的活性物質的組合物

有效

• 申請號: 201410055819.8
• 申請日: 2009-12-18
• 公開（公告）號: CN103751789A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: R·梅路易克斯;R·喬達;G·伯利群;Y-P·陳;O·布雷內
• 申請（專利權）人: 弗拉梅技術公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/14;A61K9/50;A61K9/51
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

本申請是申請日為2009年12月18日、申請號為200980156523.2、發明名稱為“包含具有低水溶解度的活性物質的組合物”的發明專利申請的分案申請。

本發明旨在提供適合于活性成分（縮寫為“PA”，principe(s)actif(s)），尤其是具有低水溶解度的活性成分的配制的組合物。本發明還旨在提供對于一般而言增加任何活性成分的水溶解來說有效的配制方式。

如下面所描述的，許多可能為治療性、預防性或美容性的活性物質可能從估計為不足的水溶解度來看在配制方面產生問題。

特別地，以與通過口服途徑的施用相容的形式來配制低水溶性活性物質經證實是非常困難的，所述口服途徑是對于施用活性物質來說特別受到好評的途徑，尤其是在其對于患者而言的舒適性和其與多種多樣的配制劑的相容性方面。

因此，生物藥物分類的2類或4類活性成分總的來說具有被其低溶解度所限制的口服生物利用率。特別地，廣泛用于腫瘤治療的紫杉醇（一種天然的紫杉烷）是這類低水溶性活性物質的代表。該化合物的非常低的溶解度（小于1μg/ml）致使其配制變得困難。

在這種背景下，開發使得能夠增加活性成分的水溶解度的添加劑具有重大的益處。

理想地，增溶添加劑應當具有幾個基本的特點。

首先，由于明顯的原因，它應當具有高的增溶能力。因此，必需的是，該聚合物使足夠大的量的PA溶解。這具有兩個優點。該能力使得能夠最小化添加劑的量，這對于在腸胃外形式的情況下的耐受性可以是關鍵性的。此外，高溶解度允許使得單位劑量在患者中可容易地施用，不論其通過口服途徑還是通過腸胃外途徑。

此外，如此的增溶添加劑以及被選定用于與所考慮的活性成分相結合的配制方案不應當使活性物質降解。因此，活性物質和增溶添加劑的不同配制步驟不導致活性物質的部分降解是決定性的。潛在的降解可以例如在溫度升高時，通過使用表面活性劑，通過使活性物質與有機溶劑相接觸，或由于高剪切力而產生。然而，某些活性物質，特別是肽和蛋白質，對這類降解方式特別敏感。因此，特別重要的是，可以在不需要過高溫度、表面活性劑和有機溶劑的水性方法中使用增溶添加劑。

另一方面，有利的是，具有增溶添加劑的活性物質制劑具有低的粘度。因此，對于用于腸胃外施用的活性成分，包含活性物質和增溶劑的懸浮液的粘度應當足夠低以便允許通過小直徑的針頭（例如27至31號的針頭）容易地進行注射。實際上，甚至在口服施用包含在片劑中的PA的情況下，使活性物質增溶的懸浮液的低粘度對于制備微顆粒、片劑或任何其他本領域技術人員已知的藥物劑型的步驟來說仍是決定性的優點。該低粘度要求是特別強制的，因為它限制了增溶添加劑的可接受的量并且排除了非常水溶性的但具有高粘度的高分子質量聚合物類型的添加劑的使用。

最后，從腸胃外施用的角度來看，希望的是，增溶添加劑是完全耐受的并且快速（即在幾天至幾周的時間范圍內）降解。還優選的是，該添加劑的量是盡可能受限的。

允許活性成分以足夠高的濃度溶解并且同時符合前面所概括的所有標準的增溶添加劑的開發是棘手的，并且就本發明人所知，至今尚未達到。

已經提出了數種備選方法來用于嘗試彌補低水溶性活性物質的生物利用率不足。其中，一個特別令人感興趣的備選辦法使用膠束溶液。如此，知曉由兩親性共聚物（例如PLGA-PEG二嵌段共聚物）形成的聚合物膠束。在該配制方式中，將活性成分溶解在膠束的PLGA疏水核心中。

然而，該方法尤其具有兩個限制：一方面，中等可溶的PA例如具有中等溶解度的肽可以難以溶解在疏水核心中，和另一方面，納米顆粒的制備方法包含將PLGA溶解在疏水溶劑中的步驟，這是對于某些脆弱的PA來說應當避免的步驟。

準確地，本發明旨在提供從具有低水溶解度的活性物質來看特別有利的新型組合物，在它們使得能夠對于前述所有要求給予滿足的情況下。

因此，根據其第一個方面，本發明涉及組合物，其包含至少一種具有低水溶解度（特別是小于1g/l純水）的活性物質，所述活性物質在該組合物中以與納米顆粒非共價地相結合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下面所定義的式（I）的聚合物POM或其藥學上可接受的鹽形成，并且其中所述活性物質按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。

根據其另一個方面，組合物，其包含至少一種具有中等水溶解度（特別是1g/l至30g/l純水）的活性物質，所述活性物質在該組合物中以與納米顆粒非共價地相結合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下面所定義式（I）的聚合物POM或其藥學上可接受的鹽形成，并且其中所述活性物質按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。