[發明專利]包含具有低水溶解度的活性物質的組合物

有效

• 申請號: 201410055819.8
• 申請日: 2009-12-18
• 公開（公告）號: CN103751789A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: R·梅路易克斯;R·喬達;G·伯利群;Y-P·陳;O·布雷內
• 申請（專利權）人: 弗拉梅技術公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/14;A61K9/50;A61K9/51
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

1.組合物，其包含至少一種具有小于1g/l純水的低水溶解度的活性物質，所述活性物質在該組合物中以與納米顆粒非共價地相結合的形式存在，所述納米顆粒由至少一種下述式（II）的聚合物POM或其藥學上可接受的鹽形成：

其中：

-R¹表示氫原子、線性的C₂-C₁₀酰基基團、支化的C₃-C₁₀酰基基團、焦谷氨酸鹽基團或疏水基團G；

-R²表示-NHR⁵基團，或者通過氮進行連接并且其羧基任選地由烷基氨基基團-NHR⁵或烷氧基-OR⁶進行取代的末端氨基酸殘基；

-R⁵表示氫原子、線性的C₁-C₁₀烷基基團、支化的C₃-C₁₀烷基基團或芐基基團；

-R⁶表示氫原子、線性的C₁-C₁₀烷基基團、支化的C₃-C₁₀烷基基團、芐基基團或基團G；

-G表示生育酚基基團；

-m和n是非零的正整數；

-(m+n)從25至50變動；

-疏水基團G的摩爾接枝率(n)/(n+m)從10至21摩爾%變動，

其中，所述活性物質按照至少5μmol/g?POM而存在。

2.根據權利要求1的組合物，其中所述活性物質具有小于2000Da的質量。

3.根據權利要求1或2的組合物，其中所述活性物質是非肽性的。

4.根據權利要求1的組合物，其中所述活性物質選自紫杉醇、卡維地洛堿、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和環孢菌素-A。

5.根據權利要求1的組合物，其中所述納米顆粒聚結成微顆粒的形式。

6.根據權利要求1的組合物，其中以經支持的形式來使用與所述活性成分非共價地相結合的所述納米顆粒。

7.根據權利要求1的組合物，其中以微顆粒的形式來使用所述納米顆粒，所述微顆粒具有包含所述納米顆粒的核心和至少一個決定所述活性成分的按照pH而調節的釋放特性的包衣層，所述包衣層由包含至少一種聚合物A以及與之相聯合的至少一種疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有在5至7的pH范圍內的溶解pH值，

其中所述聚合物A選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，乙酸偏苯三酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，紫膠，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯及其混合物；并且

其中所述疏水化合物B選自：

-固體狀態的結晶產物，其具有T_fb≥40℃的熔化溫度，該固體狀態的結晶產物選自：

·植物蠟；

·呈現為單獨的或彼此相混合的形式的氫化植物油；

·甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或二酯和/或三酯；

·及其混合物；和

-在胃腸液中不溶的聚合物，該在胃腸液中不溶的聚合物選自：

·纖維素的非水溶性衍生物，其選自乙酸丁酸纖維素和乙酸

纖維素；和

·(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，其選自銨基(甲基)丙烯酸酯共聚物，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的共聚物，和聚(甲基)丙烯酸的酯。

8.根據權利要求7的組合物，其中與所述活性成分相結合的納米顆粒的包衣包含相對于其總重量而言25至90重量%的聚合物A。

9.根據權利要求5的組合物，其中微顆粒的尺寸小于2000μm。

10.與活性物質非共價地相結合的、根據權利要求1和5至9中任一項所定義的至少一種聚合物POM的納米顆粒用于增加所述活性物質的水溶解的用途。