[發明專利]制備伏立康唑晶I型的方法

有效

• 申請號: 201410053895.5
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN104844579B
• 公開（公告）日: 2020-01-24
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;張寶喜;周政政;楊世穎
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 11138 北京三高永信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 何文彬

本發明涉及發現了制備伏立康唑晶I型的多種新方法，包括不同溶劑重結晶法、快速旋轉蒸發法以及熔融冷卻法等。本發明對獲得的伏立康唑晶I型進行了粉末X射線衍射分析，DSC分析與紅外光譜分析，結果表明本發明制備的晶I型屬高晶型純度。使用本發明方法可以快速制備伏立康唑晶I型，具有晶型純度高、雜質少、操作簡單，更易于工業生產，具有較大的實際應用價值。

技術領域

本發明涉及發現了伏立康唑（Voriconazole）晶I型的多種制備方法。

背景技術

伏立康唑（Voriconazole）是三唑類化合物，化學名為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其結構式如下所示，

伏立康唑是由美國輝瑞公司在氟康唑的結構基礎上研制的第二代廣譜三唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉病及對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染，具有良好的藥代動力學特征。該藥于1996年進行三期臨床實驗，并于2002年6月獲美國FDA正式批準上市。

國際專利WO2006065726A2公開了伏立康唑的晶A型和晶B型，同時利用一些藥用輔料制備了伏立康唑和輔料二者混合物的無定型態；國際專利WO2007132354A2（同族專利CA2640922A1和US2009023922A1）公開了伏立康唑的晶I型和兩個樟腦磺酸鹽晶A和B型，同時其實施例中公開了利用其樟腦磺酸鹽制備晶I型的方法：將伏立康唑樟腦磺酸鹽溶于乙酸乙酯，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液并攪拌10分鐘。靜置待分層后移除有機層，水層再次使用乙酸乙酯萃取后，合并乙酸乙酯層并用去離子水洗滌，過濾，減壓去除乙酸乙酯可獲得白色粉末。將該白色粉末溶解于異丙醇中后減壓去除溶劑，隨后再次加入異丙醇，并加熱直至完全溶解，將溶液降溫至0～2℃并攪拌至少1小時以上，待形成懸濁液后過濾。使用冷異丙醇洗滌濾餅后置于55～60℃干燥，最終得到白色結晶狀固體。該方法涉及反復萃取、洗滌、攪拌、過濾、去除溶劑等步驟，方法較繁瑣且重現性差，不利于工業生產。

同時，通過對中國專利檢索發現，已有專利多數是對伏立康唑中間體或鹽的制備或制劑的保護，僅有一篇涉及到晶型的制備新方法：

中國專利CN1810806中公開了岑均達發明的“用于制備伏立康唑的方法和中間體”。其發明涉及了制備伏立康唑的兩個中間體的方法以及用它制備伏立康唑的方法。

中國專利CN1813751中公開了張廣明；莊紅艷發明的“一種伏立康唑注射劑及其制備方法”。其發明涉及了伏立康唑注射劑的制備方法。

中國專利CN1814597中公開了黃維宣；崔東冬；郭金華發明的“一種制備伏立康唑的新方法”。其發明涉及了制備伏立康唑及其鹽的新方法。

中國專利CN1686136中公開了張文芳發明的“伏立康唑制劑及其制備方法”。其發明涉及了一種伏立康唑制劑及其制備方法，特征在于含有藥物載體。

中國專利CN1788725中公開了張金成；張成飛發明的“注射用伏立康唑凍干粉針劑及其制備方法”。其發明涉及了一種伏立康唑的凍干組合物。

中國專利CN1796385中公開了劉昆；曲峰發明的“一種制備抗真菌藥伏立康唑中間體的新方法”。其發明涉及了一種三唑衍生物或其酸加成鹽的制備方法。

中國專利CN1861044中公開了張廣明發明的“一種伏立康唑注射劑及其制備方法”。其發明涉及了一種伏立康唑注射劑及其制備方法。

中國專利CN1847243中公開了周英發明的“一種新的伏立康唑可溶性鹽的制備方法及其制劑”。其發明涉及了一種伏立康唑可溶性鹽的制備方法。

中國專利CN1913887中公開了M.J.胡姆弗雷發明的“伏立康唑和抗真菌的CYP2C19抑制劑的組合”。其發明涉及了一種包含特定量和重量比例的伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制劑的治療組合。