[發明專利]一種褪黑素仿生釋藥制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410053651.7
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN104840439B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 張繼穩;李穎;伍麗;汪六一;郭楨
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/28;A61K31/4045;A61P25/20;A61P25/24;A61P39/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發明提供了一種褪黑素仿生釋藥制劑及其制備方法。具體地，所述的釋藥制劑含有作為活性成分的褪黑素和藥學上可接受的載體，并且所述的釋藥制劑以雙相釋放方式釋放所述活性成分，其中所述雙相釋放包括零級釋放速度為v1的第一釋放階段和零級釋放速度為v2的第二釋放階段，且所述雙相釋放的趨勢轉折點為服藥后第4?6小時，并且服藥后2小時的活性成分累積釋放度≤20%。本發明釋藥制劑可有效模擬年輕正常人群內源性褪黑素釋放以及血藥濃度曲線，充分達到仿生目的，且所用的劑量僅為現有技術中的1/20?1/10左右，能夠有效地避免藥物引起的“宿醉”現象。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，本發明涉及一種基于人體內源性褪黑素生理藥物動力學時程特征的雙相釋放仿生釋藥系統的設計與制備。

背景技術

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)又名松果體素，是脊椎動物腦中松果體腺細胞合成和分泌的內源性吲哚類激素，具有廣泛的生理功能和免疫調節作用，主要用于調節被客觀因素(飛行時差綜合征和輪班工作制)或遺傳因素(家族性睡眠期提前綜合征和延遲睡眠期綜合征)擾亂的晝夜節律系統，以促進睡眠、提高睡眠質量，并消除抑郁癥狀，另外其還有抗氧化的作用。褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節律特點，人和哺乳動物在正常的生理狀態下，血清當中的褪黑素分泌呈現“日低夜高”的節律性波動，從晚上18:00開始逐漸升高，一天當中午夜2:00-3:00為分泌的最高峰，然后又逐漸下降，到早晨6:00-7:00左右達到谷底[WARD D,JOHN M,STEVEN W.Smart Drugs II[M].First edition.HealthFreedom Publ ications,1993]。

年輕人群體內正常每日分泌的褪黑素僅約115μg，而目前上市的褪黑素劑型主要有普通片劑、咀嚼片、口腔崩解片、緩控釋制劑、軟膠囊、口服液等，這些劑型均屬于初級的激素替代療法，且其劑量通常為2mg，遠遠高于正常生理水平所需，過量的褪黑素可能會導致“宿醉作用”，即在白天時體內仍有較高濃度的褪黑素，人體發生強烈睡眠信號，導致睡眠紊亂，或者會產生低體溫、釋放過多泌乳激素導致不孕的不良反應，影響次日工作與正常生活。另外，快速釋放的褪黑素普通制劑產品存在口服吸收不穩定、分布與清除快(半衰期為30-50min)的問題，因此制劑中的褪黑素劑量很難降低。

例如，專利CN 0213388.6褪黑素雙層控釋片)，是一種以早期速釋為特征的雙層控釋片；專利US 20100120887/CN 200880100059.0為一種具有仿生釋藥概念的褪黑素制劑，提出模仿年輕人內源水平的概念，受試者服藥后從19:00至次日12:00每隔一段時間抽取血漿檢測褪黑素血藥濃度，但其服用后釋放同樣較快，血藥濃度在晚上22:00左右即達到峰值，并保持較高的水平約5至6小時。專利US 5498423是一種褪黑素仿生釋藥顆粒制劑，但其持續釋放時間較短(22:00pm-6:00am)，其中從24:00pm-4:00am一直保持最高濃度，該制劑對于自身還有部分內源性褪黑素分泌的人群，長期服用有可能導致自身內源性褪黑素分泌異常。專利CN 98113169.7也是一種提出仿生釋藥概念的褪黑素緩釋制劑，但其包括速釋制劑部分，服用后血藥濃度迅速提高，然后再保持穩定。專利US 20120195968/WO 2012103411是一種單層、雙層或多層的褪黑素緩釋制劑，其具有單相釋放的特點；專利WO 1995003043也是一種單相釋放的緩釋制劑，此類制劑服用后血藥濃度上升較快。專利US 20080171085是一種前期釋放迅速、后期釋放緩慢的雙相釋放的褪黑素制劑，包含速釋和緩釋兩個部分，速釋部分會使血藥濃度短時間內快速上升達峰。專利EP 2598124/US 20130122092是一種具有三相釋放特征的褪黑素片劑，但其劑量較大，且在10分鐘內即釋放達1mg，因此服用后血藥濃度會快速上升，專利US 20080254121也是一種具有多相釋放特征的多層制劑，其具有速釋外層與緩釋內層，在短時間內使血藥濃度達到高峰。