[發(fā)明專利]一種褪黑素仿生釋藥制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410053651.7
• 申請(qǐng)日: 2014-02-17
• 公開（公告）號(hào): CN104840439B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張繼穩(wěn);李穎;伍麗;汪六一;郭楨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K9/28;A61K31/4045;A61P25/20;A61P25/24;A61P39/06
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

1.一種褪黑素仿生釋藥制劑，其特征在于，所述的釋藥制劑含有作為活性成分的褪黑素和藥學(xué)上可接受的載體，

并且所述的釋藥制劑以雙相釋放方式釋放所述活性成分，其中所述雙相釋放包括零級(jí)釋放速度為v1的第一釋放階段和零級(jí)釋放速度為v2的第二釋放階段，且所述雙相釋放的趨勢(shì)轉(zhuǎn)折點(diǎn)為服藥后第4-6小時(shí)，并且服藥后2小時(shí)的活性成分累積釋放度≤20％；

所述的制劑為滲透泵片制劑，所述的制劑的片芯為內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)片芯；所述的內(nèi)層片芯中活性成分的含量按片芯重量計(jì)為0.035-1.8wt％；所述的外層片芯中活性成分的含量按片芯重量計(jì)為0.005-0.6wt％，且所述的內(nèi)、外層片芯中活性成分的重量比內(nèi)層：外層為10:0-7:3；基于滲透泵片制劑的片芯總重量，所述片芯包含0.1-2wt％褪黑素，5-25wt％起控釋作用的控釋劑，70-90wt％滲透壓促進(jìn)劑和0.1-5wt％藥學(xué)上可接受的其它載體；所述滲透泵片制劑的內(nèi)外層片芯總質(zhì)量比為4:1-1:4；所述的滲透泵片制劑的片芯外表具有半透性包衣膜，且所述的半透性包衣膜具有藥物釋放孔，所述藥物釋放孔的直徑為0.2mm-1.2mm；或

所述的制劑為凝膠骨架片制劑，所述的制劑的片芯為內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)片芯，所述的內(nèi)層片芯中活性成分的含量按片芯重量計(jì)為0.035-1.8wt％；所述的外層片芯中活性成分的含量按片芯重量計(jì)為0.005-0.6wt％，且所述的內(nèi)、外層片芯中活性成分的重量比內(nèi)層：外層為10:0-7:3；基于凝膠骨架片片芯總重量，所述片芯包含0.05-2wt％褪黑素，30-70wt％起控釋作用的控釋劑，30-70wt％填充劑和0.1-5wt％藥學(xué)上可接受的其它載體；所述凝膠骨架片制劑的內(nèi)外層片芯總質(zhì)量比為4:1-1:4；

所述的控釋劑選自下組：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素，或其組合；

所述填充劑選自下組：乳糖、微晶纖維素，或其組合。

2.如權(quán)利要求1所述的釋藥制劑，其特征在于，所述的釋藥制劑中褪黑素的含量為0.05-0.5mg/片。

3.如權(quán)利要求1所述的釋藥制劑，其特征在于，所述的釋藥制劑服用后，在人體內(nèi)的活性成分的血藥濃度曲線呈單峰，且所述的單峰的峰值位于服藥后5-10小時(shí)。

4.如權(quán)利要求1所述的釋藥制劑，其特征在于，服藥后2小時(shí)的活性成分累積釋放度≤15％。

5.如權(quán)利要求1所述的釋藥制劑，其特征在于，服藥后2小時(shí)的活性成分累積釋放度≤10％。

6.如權(quán)利要求3所述的釋藥制劑，其特征在于，所述的單峰的峰值位于服藥后6-9小時(shí)。

7.如權(quán)利要求3所述的釋藥制劑，其特征在于，所述的單峰的峰值位于服藥后6-8小時(shí)。

8.如權(quán)利要求1所述的釋藥制劑，其特征在于，所述滲透壓促進(jìn)劑選自下組：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、或其組合。

9.一種制備如權(quán)利要求1所述的褪黑素仿生釋藥制劑的方法，其特征在于，

其中，所述的滲透泵片制劑制備步驟包括：

(a)按處方量稱取已過篩的褪黑素、滲透壓促進(jìn)劑和除潤(rùn)滑劑之外的藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，制粒，再加入適量的潤(rùn)滑劑，混勻，即得內(nèi)層顆粒，備用；

(b)按處方量稱取已過篩的褪黑素、控釋劑、滲透壓促進(jìn)劑和除潤(rùn)滑劑之外的藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，制粒，再加入適量的潤(rùn)滑劑，混勻，即得外層顆粒，備用；

(c)將內(nèi)、外層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片片芯；

(d)包半透膜衣，至片芯增重達(dá)設(shè)計(jì)量；

(e)打孔，采用激光或機(jī)械打孔方式在包衣片的含藥層一側(cè)或多側(cè)打直徑為0.2mm-1.2mm小孔；

其中，所述凝膠骨架片的制備步驟包括：

(i)按內(nèi)、外層處方量分別稱取已過篩的褪黑素、控釋劑、填充劑和除潤(rùn)滑劑之外的藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，分別制粒，再加入適量的潤(rùn)滑劑，混勻，即得內(nèi)、外層顆粒，備用；

(ii)將內(nèi)、外層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層凝膠骨架片。