[發(fā)明專利]卡非佐米中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410052262.2
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN103804469A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發(fā)明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種卡非佐米中間體的制備方法。

背景技術

卡非佐米(Carfilzomib)是由奧尼克斯(Onyx)制藥公司開發(fā)的新一代蛋白酶體抑制劑。因該化合物還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“卡非佐米”。卡非佐米注射劑于2012年7月獲得美國食品藥品管理局(FDA)的上市批準，商品名為Kyprolis。該藥選擇性地靶向血液腫瘤細胞中的蛋白酶體，可避免因抑制非惡性細胞中組成型蛋白酶體而產生的毒副作用。臨床上用于接受至少兩種已有療法(其中之一必須為硼替佐米)無效的復發(fā)性或難治性骨髓瘤患者。

卡非佐米是由α-氨基酸通過肽鍵形成的四肽化合物，肽鏈的氮端和氧端分別與亞甲基嗎啉和(2R)-2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基相鏈接。美國專利US2005245435和世界專利WO2005105827、WO2009045497、WO2010108172和WO2011109355等報道了卡非佐米及其類似物的制備方法(路線一)：

已經公開的上述卡非佐米合成路線，盡管氨基酸的保護和脫保護方法、肽鍵形成所使用的縮合劑及催化劑等有所不同，但均是先通過氨基酸之間的酰胺化縮合制得三肽化合物，然后與氯乙酰氯和嗎啉或2-(4-嗎啉基)乙酸或2-(4-嗎啉基)乙酰氯縮合制得關鍵中間體(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。中間體(I)與另一中間體(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮(II)發(fā)生酰胺化縮合，制得卡非佐米。該方法的優(yōu)點是工藝成熟和質量上乘。且中間體(I)和(II)已形成規(guī)范的產品標準，并已實現產業(yè)化。其不足之處是反復多次的氨基酸氮端的保護和脫保護，使整個工藝顯得繁瑣，總收率也不高且純化難度較大。

中國專利CN103360348A報道了另一種合成方法，通過先合成兩個二肽衍生物中間體(III)和(IV)，再酰胺化縮合制得卡非佐米。該方法重點是中間體(III)的合成設計，為含有手性環(huán)氧乙烷官能團的中間體提供了一條新的合成途徑。但該方法并不能從根本上解決工藝繁瑣、收率不高及純化困難等問題，同時中間體(III)和(IV)屬于非典型的中間體，很難獲得，限制了它的工業(yè)化應用。

對比路線一和路線二，其差別是前者設計為“3+1”肽，涉及的中間體為(I)和(II)，后者是“2+2”肽，涉及中間體(III)和(IV)。

由于路線一為原研的通用路線，中間體(I)也是合成卡非佐米的重要組成部分，所以研發(fā)該中間體(I)的新的合成路線及工藝方法，對于簡化卡非佐米的生產過程，促進原料藥的經濟技術發(fā)展具有現實意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種改進的卡非佐米中間體(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制備方法，通過先引入嗎啉乙酸官能團，避免了氨基酸的氮端保護，也減少了總的保護及脫保護次數，使制備步驟減少。同時，在酰胺化反應中避免使用酰氯化反應，使反應條件更加溫和環(huán)保。該工藝路線過程簡潔，副反應少，安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產。

為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下主要技術方案：一種卡非佐米中間體(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：以2-(4-嗎啉基)乙酸(V)為原料，與4-苯基丁氨酸酯(VI)發(fā)生酰胺化反應生成(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)經水解得到(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)與L-亮氨酸酯(VIII)發(fā)生酰胺化反應生成(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(Ⅸ)經過水解得到(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)與L-苯丙氨酸酯(X)發(fā)生酰胺化反應生成(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。

此外，本發(fā)明還包括如下附屬技術方案：