[發明專利]卡非佐米中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410052262.2
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN103804469A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種卡非佐米中間體((αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯，I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：以2-(4-嗎啉基)乙酸(V)為原料，與4-苯基丁氨酸酯(VI)發生酰胺化反應生成化合物(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)，化合物(VII)經水解反應得到化合物(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)，化合物(VII-1)與L-亮氨酸酯(VIII)發生酰胺化反應生成化合物(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)，化合物(IX)經過水解反應得到化合物(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)，化合物(IX-1)與L-苯丙氨酸酯(X)發生酰胺化反應生成(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。

2.根據權利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯(X)中的R獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、烯丙基、環己基、苯基、1-萘基、2-萘基或芐基。

3.根據權利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：2-(4-嗎啉基)乙酸(V)與4-苯基丁氨酸酯(VI)、(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VII-1)與L-亮氨酸酯(VIII)、或(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸(IX-1)與L-苯丙氨酸酯(X)之間的酰胺化反應的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優選1∶0.5-1.5。

4.根據權利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：酰胺化反應所用的縮合劑為二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-羥基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽。

5.根據權利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：酰胺化反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。

6.根據權利要求3所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：酰胺化反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

7.根據權利要求1所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：(αS)-[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(αS)-[[2-(4-嗎啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的水解反應催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨水。

8.根據權利要求7所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、四氫呋喃或乙腈與水的混合溶劑。

9.根據權利要求7所述卡非佐米中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的溫度為-15-50℃。