[發(fā)明專利]一種高純度比阿培南的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410049296.6
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN104829633A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐學(xué)宇;孟巍;郁達(dá)熹;王國成
• 申請（專利權(quán)）人: 天士力控股集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D519/06
• 分類號(hào): C07D519/06
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種高純度比阿培南的制備方法。

背景技術(shù)：

比阿培南，化學(xué)名為6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓內(nèi)鹽，是一種1β-甲基碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，對(duì)腎脫氫肽酶DHP-I比美羅培南穩(wěn)定，不需與DHP-I抑制劑或腎尿細(xì)胞抑制劑聯(lián)合用藥，臨床廣泛應(yīng)用于革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，對(duì)革蘭陰性菌的活性優(yōu)于亞肢培南，對(duì)革蘭陽性菌的活性與亞肢培南相似，對(duì)整形手術(shù)感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效，己經(jīng)在全世界多個(gè)國家上市。

比阿培南有多種制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道的方法是以式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物為原料經(jīng)縮合得到式Ⅳ化合物，再去保護(hù)而得到比阿培南（式Ⅰ）：

其中，R₁為芐基、4-硝基芐基、甲氧基芐基或二甲氧基芐基，X^-為Cl^-、CH₃SO₃^-或CF₃COO^-。

文獻(xiàn)（J.Org.Chem.1998,63,8145；中國專利申請CN101121716A）是以式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物為原料，在丙酮和乙腈的混合溶劑中，得到式Ⅳ化合物，再以過量鋅粉為還原劑，在磷酸鹽緩沖液中去除羧酸的保護(hù)基，然后用離子交換樹脂提純，最后洗脫液經(jīng)凍干得到比阿培南。此過程較復(fù)雜，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；使用乙腈和丙酮混合溶劑，不易回收，成本高；鋅粉過量較多，不易處理，容易造成環(huán)境污染，成本高。

文獻(xiàn)（中國專利申請CN101007816A）是以式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物為原料，在乙腈和四氫呋喃的混合溶劑中反應(yīng)，然后濃縮干，用二氯甲烷攪拌析出式Ⅳ化合物；再以10%鈀炭為催化劑用催化氫化法去除Ⅳ化合物羧酸的保護(hù)基。縮合反應(yīng)的混合溶劑不易回收，二氯甲烷毒性也較大。催化氫化去保護(hù)的收率偏較低（52%），過程中需用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值，存在無機(jī)鹽不易去除影響含量的問題；使用的溶劑量大（反應(yīng)物的40倍），使壓力反應(yīng)釜的生成能力降低（單位體積的產(chǎn)量低），濃縮溶劑造成能耗成本升高，使生產(chǎn)周期延長，這些都不利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

文獻(xiàn)（中國專利申請CN101805359A）是采用拉尼鎳為催化劑，催化氫化去除式Ⅳ化合物的羧酸保護(hù)基，收率較高，產(chǎn)品純度也較高，但反應(yīng)時(shí)使用溶劑量比較大（30倍）造成設(shè)備生產(chǎn)能力較低，同時(shí)由于拉尼鎳的活性較高，使用不當(dāng)容易引起自燃，造成安全事故的風(fēng)險(xiǎn)較高，所以此法也不適于規(guī)模化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)（中國專利申請CN101768174）是以含鈀或含鉑化合物為催化劑，在非質(zhì)子型極刑有機(jī)溶劑中，采用催化氫化法去除羧酸保護(hù)基，再將反應(yīng)混合物溶解于水中，過濾，濾液中加入有機(jī)溶劑使產(chǎn)品沉淀出來，得到的比阿培南純度為98%以上。但非質(zhì)子型極刑有機(jī)溶劑的價(jià)格比較高，且與水混溶后分離困難，不易回收；未使用緩沖液或縛酸劑，不能中和反應(yīng)過程產(chǎn)生的氫離子，使反應(yīng)混合液溶于水后呈酸性，而比阿培南在酸性溶液中的穩(wěn)定性較差（Journal?of?Pharmaceutical?and?Biomedical?Analysis49(2009)937–944），容易開環(huán)，產(chǎn)生二聚物，使雜質(zhì)增多，造成純度降低，只達(dá)到98%以上。

綜上所述，開發(fā)一種克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，過程穩(wěn)定、收率高、產(chǎn)品純度高（99.0%以上）、低成本和適合工業(yè)化生產(chǎn)的比阿培南制備方法成為我們關(guān)注的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的高純度比阿培南的制備方法，克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，使其更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種高純度比阿培南的制備方法，所述方法，步驟如下：

步驟（1）：

式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在乙腈溶劑中，在少量N,N-二甲基甲酰胺和有機(jī)堿存在下，經(jīng)縮合反應(yīng)得到式Ⅶ化合物：

其中，R₂為可催化氫化的羧基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基、硝基芐基或C1-C4烷氧基芐基，X^-為帶負(fù)電荷的離子，優(yōu)選為Cl^-、CH₃SO₃^-或CF₃COO^-。