[發(fā)明專利]一種高純度比阿培南的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410049296.6
• 申請(qǐng)日: 2014-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN104829633A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐學(xué)宇;孟巍;郁達(dá)熹;王國(guó)成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天士力控股集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D519/06
• 分類號(hào): C07D519/06
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

1.一種高純度比阿培南的制備方法，其特征在于，所述方法步驟如下：

步驟1，化合物Ⅴ和式化合物Ⅵ在乙腈溶劑中，在少量N,N-二甲基甲酰胺和有機(jī)堿存在下，經(jīng)縮合反應(yīng)得到式Ⅶ化合物；

其中，R₂為可催化氫化的羧基保護(hù)基團(tuán)；化合物Ⅵ的X^-為帶負(fù)電荷的離子；化合物Ⅵ的用量為化合物Ⅴ摩爾量的0.9至2倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的0.1%至10%，所采用的有機(jī)堿，用量的為化合物Ⅴ重量的0.1至1倍，反應(yīng)溫度為室溫至零下30℃，反應(yīng)時(shí)間為1至20小時(shí)；

步驟2，在醇類溶劑和非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑的混合液中，在催化劑和有機(jī)堿的存在下，催化氫化去除化合物Ⅶ的羧酸保護(hù)基，再將反應(yīng)混合液過(guò)濾，濾餅加入水中攪拌，過(guò)濾，合并濾液，攪拌下，加入有機(jī)溶劑，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到比阿培南；

其中醇類溶劑為C1-C10的直鏈或支鏈烷基一元醇、二元醇或三元醇的一種或二種以上混合物，非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑選自下列溶劑中的一種或兩種以上的混合物：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮，二甲亞砜、環(huán)丁砜，用量為0.5至5倍，所用的有機(jī)堿可中和產(chǎn)生的氫離子，用量為化合物Ⅶ的0.1至1倍，所用催化劑，用量為化合物Ⅶ重量的1至50%。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中，R₂選自芐基、硝基芐基或C1-C4烷氧基芐基；化合物Ⅵ的X^-為帶負(fù)電荷的離子，選自：Cl^-、CH₃SO₃^-或CF₃COO^-；化合物Ⅵ的用量為化合物Ⅴ摩爾量的1.0至1.5倍；N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的0.5至5%。所采用的有機(jī)堿，選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，用量的為化合物Ⅴ重量的0.15至0.5；步驟1中，反應(yīng)溫度為10℃至零下20℃，反應(yīng)時(shí)間為5至15小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中，化合物Ⅵ的用量為化合物Ⅴ摩爾量的1.1至1.3倍；N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的2-4%；所采用的有機(jī)堿，選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺，用量的為化合物Ⅴ重量的0.2至0.35倍；反應(yīng)溫度為零下5至-15℃；反應(yīng)時(shí)間為7至9小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2中，其中醇類溶劑選自：甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇的一種或二種以上混合物，用量為化合物Ⅶ重量的4-8倍；非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮，二甲亞砜、環(huán)丁砜，用量為化合物Ⅶ重量1至3倍；所用的有機(jī)堿選自2,6-二甲基吡啶，用量為化合物Ⅶ的0.2至0.8倍；所用催化劑，選自含鈀或含鉑化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2中，

催化氫化反應(yīng)的壓力為0.1至5MPa；

催化氫化反應(yīng)溫度為0至80℃；

催化氫化反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至4小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2中，其中醇類溶劑選自：甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇的一種或二種以上混合物，用量為化合物Ⅶ重量的5-7倍；非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮，二甲亞砜、環(huán)丁砜，用量為1.5至2.5倍；所用的有機(jī)堿選自2,6-二甲基吡啶，用量為化合物Ⅶ的0.4至0.6倍；所用催化劑，選自鈀炭、鈀沸石、鉑炭或者二氧化鉑，用量為化合物Ⅶ重量的5至40%。

7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2中，

催化氫化反應(yīng)的壓力為1至3MPa；

催化氫化反應(yīng)溫度為20至60℃；

催化氫化反應(yīng)時(shí)間為15分鐘至2小時(shí)。