[發(fā)明專利]抑制間充質干細胞自噬在自身免疫性疾病中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410049282.4
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN104826113B
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發(fā)明（設計）人: 張雁云;黨時鵬;金敏;萬兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/52;A61K48/00;A61P37/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發(fā)明公開了一種抑制間充質干細胞自噬在自身免疫性疾病中的應用。具體而言，本發(fā)明涉及間充質干細胞自噬抑制劑的用途，用于制備增強間充質干細胞的免疫抑制能力的組合物；和/或用于制備預防或治療自身免疫性疾病的藥物組合物。本發(fā)明還涉及將安全有效量的間充質干細胞自噬抑制劑作為藥物組合物的活性成分，并將其用于治療自身免疫性疾病的方法。本發(fā)明抑制間充質干細胞自噬從而增強其免疫抑制功能的方法可應用于治療自身免疫性疾病，其具有良好的應用前景和經濟效益。

技術領域

本發(fā)明涉及一種基于抑制間充質干細胞自噬增強其免疫抑制功能的方法，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

自身免疫性疾病是一類機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病，通常認為異常炎癥反應發(fā)生在由各類自身免疫性疾病引發(fā)的組織損傷處，如風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)，多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)和系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。RA的主要特征為滑膜炎癥伴隨有關節(jié)骨和軟骨損傷，MS是以中樞神經系統的脫髓鞘現象為特征的一種炎癥病變，SLE是一種由免疫復合物沉積。免疫系統慢性激活造成多系統自身免疫性疾病，并常常伴隨有腎炎的發(fā)生。膠原誘導的類風濕性關節(jié)炎(collagen-induce arthritis，CIA)和實驗性變態(tài)反應性腦脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是由自身抗原誘導產生自身免疫性疾病的小鼠模型，分別對應于RA和MS。而MRL/lpr小鼠則是一種可以自發(fā)產生SLE的小鼠模型。

目前，對自身免疫性疾病的治療措施包括使用免疫抑制劑、抗炎、調節(jié)細胞因子等。近年來，間充質干細胞也被廣泛用于自身免疫性疾病的治療中。

間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是紡錘體型、異質性的成體多能組織干細胞，廣泛分布于動物體內骨髓、脂肪、肌肉、皮膚等組織中。目前，它被廣泛用于治療各種自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化(MS)/實驗性變態(tài)反應性腦脊髓膜炎(experimentalautoimmune encephalomyelitis,EAE)、移植物抗宿主病、風濕性關節(jié)炎、感染性休克和骨損傷等。

體內炎癥微環(huán)境對MSCs的免疫治療功能而言非常重要，但人體內的微環(huán)境又是一個互相影響的極其復雜的網絡。例如，微環(huán)境中的免疫細胞和炎癥因子活化MSCs，誘導其免疫調節(jié)功能，從而發(fā)揮免疫治療作用。然而，炎癥微環(huán)境中的炎癥細胞和炎癥因子也會作用于MSCs，降低其免疫功能，減弱其對炎癥性疾病的治療效果。

因此，本領域迫切需要開發(fā)療效確切、副作用小的預防或治療自身免疫性疾病的方法，尤其是作用于細胞微環(huán)境的方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是公開一種增強間充質干細胞免疫抑制功能的方法。

本發(fā)明第一方面，提供了一種間充質干細胞自噬抑制劑的用途，用于制備增強間充質干細胞的免疫抑制能力的組合物；和/或用于制備預防和/或治療自身免疫性疾病的藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的間充質干細胞自噬抑制劑包括3-甲基腺嘌呤、自噬相關基因和/或蛋白的拮抗劑。

在另一優(yōu)選例中，所述自噬相關基因和/或蛋白的拮抗劑包括抗體、siRNA、miRNA、前體RNA等。

在另一優(yōu)選例中，一種優(yōu)選的拮抗劑是選自下組的核酸類抑制劑：

(a).siRNA；

(b).前體RNA，所述的前體RNA能在宿主內加工成(a)中所述的siRNA；

(c).多核苷酸，所述的多核苷酸能被宿主轉錄形成(b)中所述的前體RNA，并加工形成(a)中所述的siRNA；