[發明專利]微波輔助多吡啶釕(II)配合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410048646.7
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN103833791B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 孫奮勇;梅文杰;溫傳俊;潘秋輝
• 申請（專利權）人: 同濟大學附屬第十人民醫院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 沈紅星

技術領域

本發明涉及化合物技術領域，具體地說，涉及微波輔助多吡啶釕(II)配合物的制備方法。

背景技術

在具有抗腫瘤活性的金屬配合物中，釕配合物受到了廣泛的關注，國際上普遍認為，釕和釕配合物屬于低毒性，容易吸收并在體內很快排泄，將成為最有前途的抗癌藥物之一。針對釕配合物與順鉑釕配合物在制備抗腫瘤藥物方面的應用已經研究了很長時間，在一些領域方面也日趨成熟完善，甚至已有部分藥物分子進入臨床階段，比如NAMI-A及KP1019都已經進入臨床試驗，并且展現出了很好的抗腫瘤效果。此外，釕配合物作為抗腫瘤藥物的研究也成為近年來藥物化學研究、化學生物學、生物無機化學等領域的研究熱點之一。例如，Clarke等人綜述了釕配合物的抗癌活性，特別是抗轉移活性；Sava在《Metal?Compounds?in?Cancer?Therapy(癌癥治療中的金屬化合物)》中綜述了釕配合物的抗轉移活性。隨著對釕配合物抑制腫瘤細胞增值作用機制研究的深入，越來越多各種類型的釕配合物被報道，對配合機制的研究，以及對各種易跨膜、高靶向、低毒性的結構修飾也成為一個非常重要的研究內容。研究和開發抗腫瘤效果優越的釕配合物對于腫瘤的治療具有十分重要的意義。

中國專利文獻CN2007100289558，公開日2008.02.06，公開了一種釕－蒽醌綴合物及其制備方法與作為光動力治療光敏劑的應用。該發明的釕－蒽醌綴合物，其組成式為[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂，HAIP為1，8－二羥基－9，10－蒽醌咪唑[4，5－f][1，10]菲羅啉，L為bpy或phen。釕－蒽醌綴合物的制備方法包括如下步驟：(1)合成HAIP：1，8－二羥基－9，10－蒽醌－3－醛與鄰菲羅啉5，6－二酮反應得到HAIP；(2)Ru(L)₂Cl₂與HAIP、NH₄PF₆反應得到[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂。該發明使用蘆薈大黃素作為原料，合成得到的釕配合物具有單一化學組成；合成路線簡單，產率較高；體外實驗中，化合物均表現對腫瘤細胞生長的光抑制。然而該發明中，中間體HAIP的合成需要回流2小時，終產物[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂的合成是通過氬氣保護下回流8小時完成，終產物的產率分別為67%和72%，上述方法的缺陷是反應時間長，反應條件較為苛刻，且產率相對較低，同時由于反應時間長，還可能生成大量副產物。

微波是頻率大約在300?GHz-300?MHz，波長在100?cm至1?mm范圍內的電磁波，被廣泛應用于雷達、通訊中。與傳統的油浴或水浴加熱方式相比，微波輻射能夠在短時間內使反應體系溫度迅速升高，從而縮短反應時間，并減少副反應的生成，提高反應的轉化率。自1986年加拿大的Richard?Gedye課題組首次報道了微波輻射在有機反應中的應用以來，微波輔助有機合成已被廣泛應用于有機化合物、無機化合物以及各種醫藥中間體的制備，并顯示出了良好的結果，產生了巨大的經濟效益。

然而目前關于使用微波輔助合成技術制備蒽醌修飾的多吡啶釕配合物（即上述釕－蒽醌綴合物）還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種多吡啶釕(II)配合物的制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一種多吡啶釕(II)配合物的制備方法，所述的多吡啶釕(II)配合物組成式為[Ru(L)₂HAIP]·(PF₆)₂，HAIP為1,8-二羥基-9,10-蒽醌咪唑[4,5-f][1,10]菲羅啉，L為bpy或phen，結構式如下：

所述的制備方法包括以下步驟：

????a）合成HAIP：鄰菲啰啉5,6-二酮與1,8-二羥基-9,10-蒽醌-3-醛反應得到HAIP；

b）合成Cis-[Ru(L)₂(Cl)₂]·2H₂O；