[發明專利]幾種新晶型及其制備方法有效
| 申請號： | 201410043636.4 | 申請日： | 2014-01-29 |
| 公開（公告）號： | CN103923084A | 公開（公告）日： | 2014-07-16 |
| 發明（設計）人： | 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;陸飛;張曉宇;王鵬;李丕旭 | 申請（專利權）人： | 蘇州晶云藥物科技有限公司;蘇州鵬旭醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 215123 江蘇省蘇州市工*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 幾種新晶型 及其 制備 方法 | ||
所屬技術領域
本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型及其制備方法。?
背景技術
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（式Ⅰ所示的化合物）是由美國生物制藥公司（Pharmacyclics）開發，2013年11月13日美國食品藥品管理局已批準作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物。該化合物（Ibrutinib）是一種靶向制劑，可選擇性地抑制布魯頓酪氨酸激酶(BTK)，該酶是至少三種關鍵B-細胞生存機制的重要介質。布魯頓酪氨酸激酶的這種多重作用可以使其指揮B-細胞惡性腫瘤進行入淋巴組織，使腫瘤細胞能夠接觸必要的微環境而得以生存。美國食品藥品管理局（FDA）已授予該化合物（Ibrutinib）“突破性”地位用于治療兩種B-細胞惡性腫瘤。該化合物的結構如下所示：?
WO2013184572A1公開了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的無水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶劑合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射線衍射圖在2-Theta值為5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°處具有特征峰；晶型B的X射線衍射圖在2-Theta值為5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°處具有特征峰；晶型C的X射線衍射圖在2-Theta值為7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°處具有特征峰；晶型D為甲基異丁基酮溶劑合物；晶型E為甲苯溶劑合物；晶型F為甲醇溶劑合物。?
發明內容
本發明提供7種1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型，本發明中命名為晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ。?
更進一步的，本發明提供的晶型Ⅱ為無水合物，晶型Ⅲ為水合物，晶型Ⅳ為四氫呋喃（THF）溶劑合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均為三氯甲烷溶劑合物。?
本發明提供的晶型Ⅱ，其X-射線衍射圖在2theta值為4.9±0.2°、20.8±0.2°、9.9±0.2°處具有特征峰。?
更進一步的，本發明提供的晶型Ⅱ，其X-射線衍射圖還在2theta值為23.3±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、11.4±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、20.3±0.2°處具有特征峰，如圖1所示。?
更進一步的，本發明提供的晶型Ⅱ，其差示掃描量熱法（DSC）分析在加?熱至起始溫度104.6℃附近出現第一個吸熱峰，在峰值溫度134.6℃附近出現第二個吸熱峰，如圖2所示。?
更進一步的，本發明提供的晶型Ⅱ，加熱至85℃時具有約1.3%的失重，其熱重分析圖（TGA）如圖3所示。?
本發明提供一種1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制備方法，包括如下步驟：將1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水混合溶劑中，得到懸浮液，在50℃條件下攪拌析晶，得到晶型Ⅱ。?
更進一步的，所述甲醇/水混合溶劑，甲醇與水的體積比優選1:1到4:1之間，更優選比例為2:1。?
本發明提供的晶型Ⅲ，其X-射線衍射圖在2theta值為4.5±0.2°、16.8±0.2°、23.1±0.2°處具有特征峰。?
更進一步的，本發明提供的晶型Ⅲ，其X-射線衍射圖還在2theta值為20.8±0.2°、20.6±0.2°、20.3±0.2°、13.6±0.2°、12.0±0.2°、24.1±0.2°、18.7±0.2°處具有特征峰，如圖4所示。?
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