[發明專利]一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410043397.2
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN103768222A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 蕭偉;王振中;費洪強;李娜;曹亮;孫林;劉文君;孟兆青;丁崗;王躍生;徐海娟
• 申請（專利權）人: 江蘇康緣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K36/756
• 分類號: A61K36/756;A61P25/28
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer?Disease，AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆。

全世界有2430萬人患有癡呆癥，且每年新增460萬新病例，幾乎每7秒鐘就有一人患上癡呆癥。全世界65歲及以上的老年人口有2／3生活在發展中國家，幾乎同樣比例的阿爾茨海默病患者也在發展中國家，并仍在快速增長。我國是世界上老年人口基數最大的國家，也是阿爾茨海默病患者基數最多的國家。據估計，我國已有600～700萬阿爾茨海默病患者，且在65歲及以上老齡人口中每年以5～7％的速度在增長。老年性癡呆是繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。因此，尋找治療阿爾茨海默病癥的有效藥物，已成為醫藥領域的研究熱點之一。本病目前尚無能夠有效逆轉疾病進展的藥物，主要是以改善患者的癡呆癥狀和提高日常生活能力為主，且副作用較多。中藥由于其臨床應用的整體觀念及毒副作用小等潛在優勢，在老年性癡呆癥的臨床防治中得到廣泛的應用。

阿爾茨海默病主要表現為記憶喪失、認知功能障礙和行為障礙，并伴有一些精神病癥狀。AD的主要病理學變化為老年斑(Senile?Plaque，SP)形成，神經原纖維纏結(Neurofibrillary?Tangles，NFT)及神經細胞減少等。該病的發生機理有各種學說，其中一個主要的學說是淀粉樣肽假說：凝聚肽淀粉樣β蛋白(Aβ)在腦實質的沉積啟動病理級聯，導致神經原纖維纏結(NFT)形成，神經元丟失和癡呆表現。Aβ是淀粉樣蛋白前體(β-APP)通過某種降解途徑產生的，由39～42個氨基酸殘基組成，其活性片段主要在第25～35個氨基酸殘基(GSNKGAI-IGLM)。Aβ具有神經營養和神經毒性的雙重生物活性，其在腦內沉積與AD形成密切相關，有研究提示Aβ沉積是AD患者出現最早的神經病理學改變。研究表明，Aβ可能通過以下幾條途徑引起神經元變性：①影響跨膜離子轉運，如Ca²⁺通道開放，細胞內Ca²⁺濃度升高；②激活神經元的凋亡過程；③增加和放大各種傷害性刺激，如興奮性毒素、自由基等的細胞損傷效應。

目前研究認為，癡呆與大腦皮質和皮質下神經細胞的退化有關，準確的病因學尚無結論。病理生理學研究發現，阿爾茨海默病癥患者大腦的新皮質、海馬區、基底核和藍斑核等部位的神經元大量丟失，同時伴有5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、生長抑素釋放因子等多種神經遞質在腦內濃度減小，特別是乙酰膽堿的減少，從而導致一系列認知和記憶等功能障礙。

赤芍為毛茛科植物芍藥Paeonia?lactiflora?Pall.或川赤芍Paeonia?veichii?Lynch的干燥根，味苦，性微寒，歸肝經。功能清熱涼血，散瘀止痛；主治熱入營血，溫毒發斑，吐血衄血，目赤腫痛，肝郁脅痛，經閉痛經，癥瘕腹痛，跌撲損傷，癰腫瘡瘍。現代藥理研究表明，赤芍具有多種藥理功能，主要作用于心血管系統，另外還具有抗腫瘤、抗內毒素等作用?；瘜W研究發現赤芍中化合物種類較多，其藥效成分主要是以芍藥苷為主的單萜及其苷類成分、沒食子酸及其衍生物等。研究表明芍藥苷可通過活化腺苷A1受體來抑制神經細胞營養不良，從而降低MTPT誘導帕金森病小鼠的毒性；芍藥苷還可改善6-羥基多巴胺誘導的神經損傷，但對多巴胺D2受體無直接作用，可作為治療帕金森病的一種潛在的非多巴胺能制劑。

黃柏為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron?chinense?Schneid.的干燥樹皮。黃柏味苦、性寒，歸腎、膀胱經。具有清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡的功效。臨床上用于治療濕熱瀉痢、黃疸尿赤、帶下陰癢、熱淋澀痛、腳氣痿躄、骨蒸勞熱，盜汗，遺精，瘡瘍腫毒，濕疹濕瘡。關于黃柏的藥理作用已有大量的研究報道，歸納起來有如下幾個方面：抗細菌、真菌、病毒及其他病原微生物的作用；抗心律失常、降血壓等對心血管系統的作用；對消化系統有抗消化道潰瘍、收縮或舒張腸管、促進胰腺分泌等作用；并有中樞神經系統抑制作用，抑制細胞免疫反應的作用，降血糖作用等。黃柏的這些藥理作用的活性成分除提取物、總生物堿外，還包括了小檗堿、黃柏堿、木蘭堿、巴馬汀、藥根堿、黃柏酮、黃柏內酯等單體化合物。其中主要活性成分為小檗堿。