[發明專利]阿達帕林治療癌癥的新穎用途

無效

• 申請號: 201410043221.7
• 申請日: 2014-01-29
• 公開（公告）號: CN103961342A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 林志侯
• 申請（專利權）人: 易大生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明是關于6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘羧酸或其功能性衍生物于治療癌癥，特別是治療非小細胞肺癌(NSCLC)的新穎用途。

相關申請的交互參考

本專利申請案主張于2013年1月31日申請的美國臨時申請案第61/758,927號的優先權。

背景技術

高程度的表皮生長因子受體(EGFR)可見于許多人類腫瘤中，特別是肺或頭與頸的鱗狀細胞瘤。組成性活化突變EGFR也被報導于膠質瘤、乳房腫瘤及肺腫瘤。此顯示EGFR活化可能導致該等腫瘤的增生且EGFR的抑制劑可使用作為抗腫瘤劑。

非小細胞肺癌(NSCLC(Non-small-cell lung carcinoma))為肺癌的最常見形式，其于肺癌患者中占約75%¹。于顯著比例的患者中，其由EGFR激酶功能域的突變所引起。于活性環中的取代L858R或于展成殘基746-759的區域中3至8個殘基的刪除，于激酶功能域之N-突出中自β3股延伸至αC螺旋，為最常觀察到的突變。雖然患有此形式肺的患者可成功地以市售藥物如艾瑞莎或吉非替尼(Gefitinib)與特羅凱或埃羅替尼(Erlotinib)治療，但多數患者于治療的數個月內對于該等治療發展出抗藥性³。該等患者之半數中，該抗性是由激酶功能域的閘管理者的第二突變T790M所引起。有迫切需要來開發用于抑制L858R+T790M及刪除+T790M突變EGFR以治療該等患者的標靶藥物⁴。L858R激酶功能域已顯示相較于野生型具有較大活性⁵。此歸功于突變能將酵素鎖定于組成性活性構形。然而，最近研究已推論突變有助于受體的二聚物化⁶。艾瑞莎或吉非替尼(Gefitinib)與特羅凱或埃羅替尼(Erlotinib)二者皆為ATP競爭抑制劑且對于L858R突變相較于野生型顯示選擇性^6,7。此可理解為突變酵素的ATP Km值較高于野生型⁸。已有建議對于帶有第二突變T790M患者的藥物抗性的出現，系起因于雙突變酵素的ATP Km值已回復至野生型的程度⁸。

阿達帕林(或nsl-8)為類視色素化合物原始經FDA核準用于治療痤瘡與角化癥。Nsl-8的化學式為C₂₈H₂₈O₃且對應的IUPAC命名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘羧酸(CAS注冊編號:106685-40-9)。阿達帕林(或nsl-8)的化學結構如下所示:

背景技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1:Jemal,A.,Siegel,R.,Ward,E.,Murray,T.,Xu,J.,Thun,M.J.Cancer Statistics.CA Cancer J.Clin.2007,57,43-66.

非專利文獻2:Sharma,S.V.,Bell,D.W.,Settleman,J.and Haber,D.A.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat.Rev.Cancer2007,7,169-181.

非專利文獻3:Jackman,D.,Pao,W.,Riely,G.J.,Engelman,J.A.,Kris,M.G.,Janne,P.A.,Lynch,T.,Johnson,B.E.,Miller,V.A.Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer.J.Clin.Oncol.2010,28,357-360.

非專利文獻4:Zhou,W.,Ercan,D.,Chen,L.,Yun,C.H.,Li,D.,Capelletti,M.,Cortot,A.B.,Chirieac,L.,Iacob,R.E.,Padera,R.,et.al.Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M.Nature2009,462,1070-1074.