[發明專利]用于治療TH2介導的疾病的KIM-1抗體

無效

• 申請號: 201410043208.1
• 申請日: 2006-03-02
• 公開（公告）號: CN103751780A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 保羅.D.倫納特;帕特里夏.麥庫恩;弗羅尼克.貝利;亞歷克西.盧戈夫斯科伊
• 申請（專利權）人: 比奧根艾迪克MA公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/18;A61P11/06;A61P37/08;A61P37/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

本申請是基于申請日為2006年3月2日，優先權日為2005年3月2日，申請號為200680013989.3（PCT/US2006/007441），發明名稱為：“用于治療TH2介導的疾病的KIM-1抗體”的專利申請的分案申請。?

發明背景?

特應性疾病如過敏性哮喘(allergic?asthma)和特應性皮炎(atopic?dermatitis)都被認為涉及向優勢Th2免疫(predominant?Th2immunity)方面進行致病性轉變(Umetsu等,2002,Nat?Immunol.3:715-20)。?

在哮喘中，Th2細胞因子的生成驅使嗜酸性粒細胞流入肺中、嗜酸性粒細胞活化、IgE生成且IgE介導肥大細胞活化并脫顆粒、單核細胞在肺間隙(lung?interstitial?space)中積累，T細胞和活化的粒細胞在這里繼續分泌Th2細胞因子、趨化因子和效應分子，從而造成(fostering)持續的肺部炎癥。含有KIM基因家族的TAPR基因座在小鼠中參與特應性炎癥的發生，KIM-1等位基因變異在患病群體分析(patient?population?analyses)中被發現與特應性(atopy)的發生率有關(McIntire等,2001,Nat?Immunol2:1109-16;McIntire等,2003,Nature425:576)。?

發明概述?

本發明是基于(至少是部分基于)以下發現：與KIM-1的特定區域結合的試劑(agent)(如抗體分子)可以有差別的調節Th1和/或Th2介導的免疫。例如，與KIM-1柄區(stalk?region)或與KIM-1的唾液酸結合區結合的試劑，可調節Th2細胞因子的表達，并可用于治療Th2介導的疾病如哮喘；與KIM-1的粘蛋白(mucin)區中特定表位結合的試劑，可減弱致病性Th1應答，并可用于治療Th1介導的疾病，如炎性疾病(inflammatory?disorder)或自身免疫病，如炎性腸病(inflammatory?bowel?disease，IBD)、克隆病(Crohn’s?disease)、多發性硬化(multiple?sclerosis)、糖尿病、類風濕性關節炎、銀屑病(psoriasis)、急性移植物抗宿主疾病(GVHD)、移植(transplant)、胰腺炎(pancreatitis)、遲?發型超敏反應(DTH)。本發明還提供了可以用于治療Th2和Th1介導的疾病的組合物和方法。?

本發明一個方面提供了治療疾病的方法，所述疾病是Th2介導的疾病，如哮喘(特別是過敏性哮喘)、過敏性鼻炎(allergic?rhinitis)、變態反應(allergy)、濕疹(eczema)、以及其它特應性疾病。所述方法包括，對患有Th2介導的疾病的哺乳動物(優選人)給藥與KIM-1柄區或與KIM-1的唾液酸結合基元結合的試劑。例如，所述方法可以包括給藥藥物組合物，所述組合物含有與KIM-1柄區或與KIM-1的唾液酸結合基元結合的單特異性抗體，如單克隆抗體(或其抗原結合片段)，給藥量和給藥時間導致足以治療所述疾病。本文中，KIM-1柄區是指，位于KIM-1的粘蛋白區和跨膜區之間的帶電荷區，且該區中含有高度保守的N連接糖基化位點。人KIM-1的柄區和唾液酸結合基元見圖1。應理解，本文中提到這些區的N末端和C末端時，是模糊的概念，可以多幾個(如1、2或3個)或少幾個來自KIM-1序列的鄰接殘基。?

在一實施方案中，所述試劑是與人KIM-1柄區結合的抗體。例如，所述抗體與具有序列DGNDTVTESSDGLWNNNQTQLFLEHSLLTANTTK(SEQ?ID?NO:1的氨基酸236-269)的肽結合。在一實施方案中，所述抗體結合具有序列LLTANTTKG(SEQ?ID?NO:1的氨基酸262-270)、HSLLTANTTKG(SEQ?ID?NO:1的氨基酸260-269)、FLEHSLLTANTTKG(SEQ?ID?NO:1的氨基酸257-270)、或NQTQLFLEHSLLTANTTKG(SEQ?ID?NO:1的氨基酸252-270)的肽。在另一些實施方案中，所述抗體與具有SEQ?ID?NO:1的氨基酸236-250或236-258所示序列的肽結合。?