[發(fā)明專利]4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410042781.0
• 申請日: 2014-01-29
• 公開（公告）號: CN103804388A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發(fā)明（設計）人: 鄒忠梅;成偉華;陳虹
• 申請（專利權）人: 鄒忠梅
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61K31/496;A61K31/4025;A61K31/5377;A61K31/55;A61K31/4525;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11414
• 代理人: 田豐;田野

技術領域

本發(fā)明涉及一種鬼臼毒素衍生物，具體是一種4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物及其制備方法與應用。?

背景技術

鬼臼毒素是天然來源的芳基四氫萘內酯木質素，為微管蛋白抑制劑，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎和抑制免疫作用。Sandoz制藥公司的研究者分別與1966和1967年合成得到去甲表鬼臼毒素衍生物——依托泊苷（etoposide，VP-16）和替尼泊苷（teniposide，VM-26），已作為腫瘤治療藥物廣泛應用于臨床，但其自身存在的藥效偏弱、抗腫瘤譜較窄、易產生耐藥性、水溶性差，以及較為嚴重的骨髓抑制與胃腸道反應等毒副作用，大大限制了他們的應用。?

多藥耐藥（multidrug?resistance，MDR）是指由一種藥物誘發(fā)，但同時又對其他多種結構和作用機制不同的抗癌藥物產生的交叉耐藥，MDR是惡性腫瘤的重要耐藥機制。目前，惡性腫瘤仍以綜合治療為主，化療是主要治療方法之一，而MDR是導致惡性腫瘤化療失敗的重要原因，美國癌癥研究院（NCI）估計90%以上惡性腫瘤患者的死亡在不同程度上與耐藥性的產生有關。MDR直接關系到患者的治愈及預后，已成為腫瘤治療研究中的熱點領域。尋找對多藥耐藥腫瘤細胞有效的抗腫瘤藥物也是藥物研發(fā)工作者急需解決的問題。?

為了改善依托泊苷和替尼泊苷的上述缺陷或不足，尋找高效低毒、更為廣譜抗腫瘤的藥物，近十幾年，科研人員針對鬼臼毒素及其衍生物進行了大量研究，了解了鬼臼毒素衍生物抗腫瘤作用的構效關系，即鬼臼毒素或4’-去甲表鬼臼毒素分子骨架對抗腫瘤作用極為重要，其中C4位可以允許有較大的結構變化，而且C4取代基的不同不僅影響抗腫瘤活性的強度，還可影響抗腫瘤譜。?

近幾年，彌補依托泊苷存在不足的鬼臼毒素衍生物相繼出現，如NK611、GL331和TOP53，作為抗腫瘤新藥已進入臨床研究階段。?

NK611是由日本Nippon-Kayaku公司開發(fā)的。它的抗癌活性與依托泊苷相似，但它有較好的水溶性和生物利用率，并且是一種更強的TOP?II抑制劑，對于某些癌癥如肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有更強的細胞毒性。?

Lee等人的研究在4β位置上合成的p-nitroanilino類似物GL-331，不僅對拓撲異構酶II及對腫瘤細胞的抑制作用均強于VP-16，且對VP-16等產生耐藥性的細胞株也有活性，現已進入臨床II期試驗。?

TOP53是由日本的Taiho公司開發(fā)。它是一種新的TOP?II抑制劑，研究顯示對拓撲異構酶II的抑制活性是依托泊苷的2倍，在體內各種類型的腫瘤研究中，TOP53的抗腫瘤活性比依托泊苷強，TOP53現已進入臨床II期試驗階段，它具有更高的細胞毒性。?

以上已進入臨床研究的鬼臼毒素衍生物，從不同角度、不同程度的改善了依托泊苷存在的缺陷，如提高抗腫瘤活性或水溶性等。但他們的改進或比較片面，或程度有限，特別是在抗多藥耐藥方面，不能滿足惡性腫瘤治療周期內各藥物的有效性或持續(xù)有效性。更是缺乏一種可全面改善依托泊苷各方面不足的化合物用于抗腫瘤藥物，已達到既可使藥物便于制備、易于吸收的效果，又能提高了抗腫瘤活性，特別是對多藥耐藥的惡性腫瘤細胞的活性、降低甚至避免耐藥性產生的效果，從而提高惡性腫瘤患者的治療效果。?

本研究得到的鬼臼毒素衍生物的抗腫瘤活性和水溶性提高的同時，最重要的是對耐藥的細胞株有很好的活性。?

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在提供一種4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物，在鬼臼毒素分子骨架的C4位引入新的官能團，從而進一步增強其抗腫瘤活性，改善其溶解性及對多藥耐藥腫瘤活性，以全面改善依托泊苷的不足，達到更好的治療效果。?

本發(fā)明提供了結構通式為Ⅰ的化合物，該化合物為4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物或生理上可接受的鹽，?

其中R₁為氫或甲基；?

其中R₂為二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、環(huán)己亞胺基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。?