[發明專利]4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410042781.0
• 申請日: 2014-01-29
• 公開（公告）號: CN103804388A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 鄒忠梅;成偉華;陳虹
• 申請（專利權）人: 鄒忠梅
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61K31/496;A61K31/4025;A61K31/5377;A61K31/55;A61K31/4525;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11414
• 代理人: 田豐;田野

1.一種結構通式為Ⅰ的化合物，為4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物或其生理上可接受的鹽，?

其中R₁為氫或甲基；?

其中R₂為二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、環己亞胺基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。?

2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₁為氫。?

3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₂為二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。?

4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R₂為二甲胺基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基。?

5.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：?

⑴?取糠醇溶解于水、醇或醋酸中，加入甲醛水溶液或多聚甲醛及仲胺或其衍生物反應；反應完畢后，調節pH值至9-13，用有機溶劑萃取后進行干燥，祛除有機溶劑，得到的中間體2，將中間體2溶于二氯甲烷或丙酮，加入活性二氧化錳，室溫攪拌，將有機相濃縮得到化合物3；上述仲胺或其衍生物為二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶烷基、環己亞胺基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪?基或N-乙基哌嗪基；所述的中間體2的結構通式為???化合物3的結構通式為???

⑵?取化合物3溶于無水甲醇或無水乙醇中，加入4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反應，反應完全后加入硼氫化鈉，反應完全后，加水淬滅，調節pH值至中性，濾出沉淀，得到的沉淀用硅膠或氧化鋁柱層析分離，得4β-氮取代呋喃叔胺類鬼臼毒素衍生物。?

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：?

⑴?取糠醇溶解于水、醇或醋酸中，先后加入甲醛水溶液及仲胺或其衍生物，其中所述的糠醇、仲胺或其衍生物和甲醛的用量摩爾比為1?:?1.2-2?:?1.2-2，于45-55℃反應1-6小時，然后，祛除過量的溶劑，調節pH值至10-12，以乙酸乙酯進行萃取后進行干燥，減壓蒸出乙酸乙酯，得到的中間體2，將中間體2溶于無水二氯甲烷，加入活性二氧化錳，中間體2與二氧化錳的用量摩爾比為1?:15-25，室溫攪拌1-4小時，將有機相濃縮，得到化合物3；?

⑵?取化合物3溶于無水甲醇，按照摩爾比1：0.5-1.5的用量加入4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反應6-12小時，然后加入化合物3摩爾量2.5-4倍的硼氫化鈉，在冰浴中反應1-4小時，加水淬滅，用HCl調節調節pH值至中性，濾出沉淀，得到的沉淀用硅膠或氧化鋁柱層析分離，即得。?

7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：?

⑴?取糠醇溶解于醋酸中，先后加入37-40%的甲醛溶液及仲胺或其衍生物，其中所述的糠醇、仲胺或其衍生物和甲醛的用量摩爾比為1?:?1.3-1.7?:?1.3-1.7，于48-52℃反應1-3小時，之后，減壓蒸出過量的醋酸，用飽和氫氧化鈉溶液調節pH值至10-11，用乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水硫酸鈉進行干燥，之后，?減壓蒸出乙酸乙酯，得到的中間體2，將中間體2溶于無水二氯甲烷，加入活性二氧化錳，中間體2與二氧化錳的用量摩爾比為1?:?18-22，室溫攪拌1-3小時，將有機相濃縮，得到化合物3；?

⑵?取化合物3溶于無水甲醇，按照摩爾比1：0.7-1.0的用量加入4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脫氧表鬼臼毒素，再加入冰乙酸催化反應6-10小時，加入化合物3摩爾量3-4倍的硼氫化鈉，在冰浴中反應1-3小時，加水淬滅，用1M?HCl調節pH值至中性，濾出沉淀，得到的沉淀用硅膠或氧化鋁柱層析分離，即得。?

8.權利要求1-4中任一項所述的化合物在制備抗腫瘤的藥物中的應用。?

9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述藥物是治療肺癌、惡性淋巴瘤、急性白血病藥物。?

10.一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于，該組合物由有效量的權利要求1-4任一項所述的化合物及藥學上可接受的輔料制成。?