[發明專利]硫代二酮哌嗪類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410042650.2
• 申請日: 2014-01-29
• 公開（公告）號: CN104804020B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發明（設計）人: 王斌貴;孟令紅;黃才國;李曉明
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07D513/22
• 分類號: C07D513/22;C12P17/18;A61K31/548;A61P35/00;C12R1/80
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司21002
• 代理人: 周秀梅,李穎

技術領域

本發明涉及微生物代謝產物技術，具體的說是硫代二酮哌嗪類化合物及其制備方法和用途。?

背景技術

腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一。從天然產物中尋找、發現抗腫瘤藥物一直是藥學研究領域的熱點之一。海洋微生物具有資源豐富、種類繁多的特點。海洋具有高鹽、高壓、低溫、寡營養等特點，賦予了海洋微生物獨特的代謝途徑，其代謝產物的化學結構具有復雜、多樣的特點，因此，從海洋微生物及其代謝產物中研究發現化學結構新穎、生物活性顯著的天然活性物質提供了有力條件。另一方面，海洋微生物易于人工大規模培養，代謝過程可人工調控，不受生長季節及自然生物量的限制，較易于解決藥源問題。?

發明內容

本發目的在于提供一種硫代二酮哌嗪類化合物及其制備方法和用途。?

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：1.一種硫代二酮哌嗪類化合物，其特征在于：硫代二酮哌嗪類化合物為式I所示的化合物1或化合物2?

式I。?

2.一種權利要求1所述的硫代二酮哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：?

1）將青霉Penicillium?broca經發酵培養，而后將發酵液用乙酸乙酯萃取3-4次，合并提取液進行濃縮，獲得發酵液粗提物及菌絲體；?

菌絲體用丙酮-水（80-20）超聲破碎提取3-4次，合并提取液后旋蒸除去丙酮，然后用乙酸乙酯萃取3-4次，合并萃取液再進行濃縮，獲得菌絲體粗提物；?

所述青霉(Penicillium?brocae)保藏于中國普通微生物菌種保藏管?理中心，保藏日期：2014年1月17日，保藏號為：CGMCC8736；?

2）將步驟1）中的發酵液粗提物和菌絲體粗提物合并后，進行減壓硅膠柱層析，采用的洗脫液依次是梯度為20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度為20:1至1:1(v/v)的氯仿-甲醇；?

3）將步驟2）中以氯仿-甲醇10：1(v/v)梯度洗脫下的組分以甲醇-水（甲醇-水的比例）作為洗脫液進行反相柱層析，收集甲醇-水40：60(v/v)洗脫得到的組分，再用硅膠柱層析純化，硅膠柱層析純化的洗脫液是梯度為60:1至10:1(v/v)的氯仿-甲醇，即得純化目標化合物1和2。?

3.按權利要求1所述的硫代二酮哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于：所述收集氯仿-甲醇30:1(v/v)洗脫得到的組分即為化合物2；收集氯仿-甲醇10:1(v/v)洗脫得到的組分即為化合物1。?

4.按權利要求1所述的硫代二酮哌嗪類化合物的應用，其特征在于：所述式I所示的化合物在制備細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑中的應用。?

5.按權利要求1所述的硫代二酮哌嗪類化合物的應用，其特征在于：所述式I所示的化合物在制備抑制腫瘤細胞增殖藥物中的應用。?

6.按權利要求1所述的硫代二酮哌嗪類化合物的應用，其特征在于：所述式I所示的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

本發明涉及用青霉(Penicillium?brocae)制備硫代二酮哌嗪類化合物的方法及該類化合物在制備細胞增殖抑制劑或抗腫瘤劑中的用途。?

本發明采用MTT法測試化合物1和2對8株供試細胞株：人膠質瘤細胞（U251）、人肝癌細胞株（HepG2）、人胰腺癌細胞株（SW1990）、人宮頸癌細胞株（HeLa）、人前列腺癌細胞株（DU145）、人非小細胞肺癌細胞株（NCI-H460）、人乳腺癌細胞株（MCF-7）及人胃癌細胞株（SGC-7901）的抗腫瘤活性，試驗證明，化合物1和2對腫瘤細胞有選擇性增殖抑制作用。?

因此本發明的硫代二酮哌嗪類化合物1和2可用作細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑。同時，化合物1和2可以制成抗腫瘤藥物用于腫瘤的治療。化合物1和2可溶于二甲亞砜或二甲亞砜的含水溶液加以利用。?

本發明所具有的優點：?

本發明從采自海南新盈紅樹林白骨壤莖中分離獲得一株青霉屬真菌Penicillium?brocae，該菌保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏單位地址為北京市朝陽區北辰西路1號院3號，保藏日期：2014年1月17日，保藏號為：CGMCC8736，對其進行發酵培養、化學成分分離、結構鑒定與生物活性研究，發現了兩個結構新穎的硫代二酮哌嗪類化合物具有很好的抗腫瘤活性，目前尚未見對?該化合物的化學結構及細胞增殖抑制活性的報道，因此市場上也尚未見有與此相關的藥物。?