[發(fā)明專(zhuān)利]一種羅氟司特吸入粉霧劑及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410039790.4
• 申請(qǐng)日: 2014-01-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104800192A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李克江;祝國(guó)華;丁多浩;王楠;劉成;吳曉波
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都英諾新科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/72
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/72;A61K31/44;A61P11/00
• 代理公司: 成都睿道專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 陶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及羅氟司特的配方、劑型及其制備方法，特別是涉及羅氟司特吸入粉霧劑及其制備方法，屬于生化醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺病（Chronic?obstructive?pulmonary?disseases，COPD）是一種進(jìn)慢性和威脅生命的呼吸系統(tǒng)疾病，為人類(lèi)健康”殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動(dòng)能力，降低生活質(zhì)量。COPD患者在急性發(fā)作期過(guò)后。臨床癥狀歲有所緩解，但其肺功能仍在繼續(xù)惡化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，而逐漸產(chǎn)生各種心肺疾病，病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計(jì)，全世界約有2.1億人患有這種疾病，由于現(xiàn)在環(huán)境污染嚴(yán)重，PM2.5在全國(guó)各地肆虐，COPD病人持續(xù)增多，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。

歷史上肺部給藥一直以控制呼吸道局部疾病為目標(biāo)，目前上市的用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和支氣管炎的吸入產(chǎn)品大都是這樣的。現(xiàn)在以肺、特別肺深部的肺泡表面，作為無(wú)法口服的藥物的全身用藥部位，引起了高度的重視。因?yàn)榉尾拷o藥是非侵害性的，具有替代注射給藥的潛力，其治療目標(biāo)實(shí)質(zhì)上已被拓寬，將足夠小的顆粒或小液滴輸送到肺周邊或肺深部的新肺部給藥系統(tǒng)正在得到迅速發(fā)展，以滿(mǎn)足這些新的治療目標(biāo)。

肺部給藥為下面三種給藥方法之一：霧化劑（nebulizer）、定量吸入劑（MDI）或干粉吸入劑（DPI），藥物的性質(zhì)及其治療目標(biāo)可能顯示哪一種肺部給藥的劑型更合適。

干粉吸入劑（dry?powder?inhalations，DPI），又稱(chēng)吸入粉霧劑，系指微粉化藥物與載體（或無(wú)）構(gòu)成的吸入用干粉以膠囊、泡囊或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物的制劑。一般認(rèn)為評(píng)價(jià)干粉吸入劑質(zhì)量的重要參數(shù)包括：含量均勻度、裝量差異、排空率、有效部位沉積量（即肺沉積量）等。

DPI裝置將藥物以干粉形式由患者經(jīng)口吸入到達(dá)肺組織。其給藥系統(tǒng)應(yīng)有助于生成非常細(xì)小的藥物顆粒，以避開(kāi)撞擊屏障。該屏障是為防止有害顆粒的可能侵入，肺的正常功能中設(shè)置的撞擊屏障，包括口腔咽喉及為肺深部給藥必須通過(guò)的導(dǎo)氣的支氣管和細(xì)支氣管。研究已顯示要避免口腔咽喉部的碰撞，顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm是必要的。只有空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于3μm的顆粒才會(huì)到達(dá)束梢支氣管和肺泡。因此，給藥系統(tǒng)所要產(chǎn)生的顆粒直徑，在很大程度上取決于目標(biāo)肺組織。

理想的DPI體系的特性包括下面大多數(shù)或全部的特性：

簡(jiǎn)單及使用舒適；

結(jié)構(gòu)緊湊且生產(chǎn)成本低。

生成細(xì)顆粒的劑量重現(xiàn)性好；

輸出劑量重現(xiàn)性好；

干粉的物理及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；

肺外劑量損失最小化，口腔咽喉部沉降量、裝置滯留量和呼出量小。

屬多劑量給藥系統(tǒng).

干粉能避免外環(huán)境的影響，能在各種氣候中使用，并能盛免呼出濕氣的不良作用。

不會(huì)產(chǎn)生劑量過(guò)量。

數(shù)字顯示已用劑量和（或）剩余劑量。

對(duì)于某些活性極高的藥物面言，由于微粉化后具有較高的表面自由能，易聚集成團(tuán)，流動(dòng)性差，不能夠從膠囊或泡囊中完全排出，影響藥物有效吸入，且藥物含量很低。因此，一般在吸入用干粉中加入載體物質(zhì)。理想的載體是在制劑制備、充填以及在吸入裝置中保存時(shí)，吸入用干粉中微粉化的藥物微粒和載體間具有一定的內(nèi)聚力，混合物不分離，而經(jīng)吸入器吸入時(shí)，藥物可最大限度地從載體表面分離，混懸于吸入氣流中，到達(dá)治療的有效部位。一般加入粒徑較大（30～200μm）的載體物質(zhì)，但較大粒徑載體的加入引發(fā)了一些問(wèn)題，主要是含藥微粉與載體表面的吸附太強(qiáng)，以致藥物吸入時(shí)不能脫離載體，一起沉積于口咽部，導(dǎo)致進(jìn)入呼吸道的有效量降低，有時(shí)甚至?xí)M(jìn)入消化道引起全身不良反應(yīng)。為解決上述問(wèn)題，本文采用了噴霧干燥技術(shù)，直接獲得1-5μm的粒子。

羅氟司特（Roflumilast）是1993年由德國(guó)安達(dá)（Altana）公司首次研發(fā)成功羅氟司特（目前已是瑞士奈科明制藥公司（NycomedPharma?GmbH）旗下的產(chǎn)品）。2009年，完成了羅氟司特的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2010年7月6日歐盟批準(zhǔn)羅氟司特（roflumilast，Daxas）上市，2011年3月1日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。

羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，屬苯甲酰胺類(lèi)化合物。通過(guò)選擇性抑制PDE4，阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對(duì)肺組織造成的損傷。已被證明能夠以一種新型作用模式抑制COPD相關(guān)性炎癥。