[發明專利]一種泮托拉唑鈉藥物組合物、含有該組合物的微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 201410039676.1
• 申請日: 2014-01-27
• 公開（公告）號: CN103800326A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 胡富強;吳暉;袁弘;陳眉眉;姚忠立;李海杰;杜永忠;游劍;趙川平
• 申請（專利權）人: 浙江大學;杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K9/16;A61K47/18;A61K47/12;A61P1/04;A61P9/00;A61P7/02;A61P7/04
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;尹吉偉

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的泮托拉唑鈉藥物組合物、還有該組合物的微丸及其制備方法。

背景技術

泮托拉唑鈉，化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯駢咪唑鈉鹽，是一種新型的抗潰瘍藥，其直接作用于胃粘膜壁細胞，從而抑制胃酸分泌，適用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，臨床主要用于閉塞綜合征、血栓性靜脈炎、毛細血管出血等。

泮托拉唑鈉具有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，易受高溫、光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響而不穩定。尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉的化學結構可發生破壞性變化，外觀上將出現變色和聚合現象。

由于泮托拉唑鈉的化學結構不穩定，在制備制劑時通常需采取各種措施，比如加入抗氧劑、絡合劑等，以提高其在制備和儲存過程中的穩定性。

采用常規制備工藝配制泮托拉唑鈉注射液時，由于配制注射用水和藥液的溫度較高，配制過程與藥液輸送過程未充氮保護，可致使泮托拉唑鈉的含量下降8-10%。通過控制配制溫度低于10℃，配制過程充氮和先加穩定劑等手段，能夠使藥物含量下降控制在1-2%。制劑最終需通過冷凍干燥制成供注射用的粉末，以提高其儲存穩定性。

對于泮托拉唑鈉的口服固體制劑，如片劑，需要通過干粉直接壓片的方法進行制備；或者采用無水乙醇配制粘合劑溶液，制備藥物的濕顆粒，經過低溫干燥除去溶劑，制成干顆粒后壓片。

另外，提高pH值或加入堿性調節劑也在一定程度上有助于提高泮托拉唑鈉的制劑穩定性。在注射用泮托拉唑鈉的制備中，常將藥液的pH調節至9-10，在固體口服制劑制備中常加入碳酸氫鈉以提高其穩定性。

從現有制劑來看，為了保證泮托拉唑鈉制劑的穩定性，主要采用的手段是低溫制備、加穩定劑、避免接觸水分和調節pH等方法。這些方法雖然能夠在一定程度上解決制劑的穩定性問題，但制備條件比較苛刻，且對于一些必須經過熱處理過程的制劑不適合，采用無水乙醇作為溶劑在生產中也存在安全性問題。

因此，需要一種使泮托拉唑鈉穩定的藥物組合物配方，以使泮托拉唑鈉能夠耐受制劑過程中的熱處理操作并在長期儲存過程中保持結構穩定。

微丸是目前在口服固體制劑中應用非常廣泛的一種制劑形式，是將藥物和輔料制成直徑0.5～2.5mm的丸狀。藥物制成微丸的形式后，進一步壓制成片劑或灌裝膠囊。與傳統的片劑、膠囊劑相比，微丸具有藥物質量一致性高、體內吸收差異小、不易受胃腸道因素影響等優勢，是目前口服固體制劑的發展趨勢之一，對于一些包衣制劑，如薄膜衣、腸溶衣等更為適合。

目前在制備泮托拉唑鈉微丸時，雖然加入了常用穩定劑和輔料，但在制劑過程和儲存過程中泮托拉唑鈉仍不穩定，微丸容易出現變色、藥物含量下降和有關物質超標等現象。另外，在制劑過程中，為減少受熱過程，一般會避免采用擠出-滾圓等具有成熟制劑工藝的方法，而通常采用藥物粉末直接在空白丸芯表面上藥的方式，這種制備工藝較難控制，制得丸芯表面比較粗糙，不利于后續的包衣加工。

因此，制備具有較高穩定性的泮托拉唑鈉微丸，對泮托拉唑鈉口服制劑的開發、生產和保證用藥安全性都具有重要意義。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種穩定的泮托拉唑鈉藥物組合物，該組合物在制劑和長期儲存過程中泮托拉唑鈉的化學結構比較穩定。

本發明的目的之二是提供一種含有上述泮托拉唑鈉藥物組合物的制劑。

本發明的目的之三是提供一種穩定的泮托拉唑鈉微丸。

本發明的目的之四是提供含有所述泮托拉唑鈉微丸的制劑。

本發明的目的之五是提供所述泮托拉唑鈉微丸的制備方法。

本發明的上述目的是通過如下技術方案實現的：

一種穩定的泮托拉唑鈉藥物組合物，以重量份計，包括如下組分：

泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.05-0.6份、抗氧劑0.5-2.0份、螯合劑0.05-0.6份和pH調節劑1.2-8.0份。

優選地，所述泮托拉唑鈉藥物組合物包括如下組分：

泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.1-0.3份、抗氧劑0.8-1.6份、螯合劑0.1-0.2份和pH調節劑1.9-6.0份。

更優選地，所述泮托拉唑鈉藥物組合物包括如下組分：

泮托拉唑鈉10份、堿性氨基酸0.1-0.2份、抗氧劑0.8-0.9份、螯合劑0.1份和pH調節劑1.9-3.4份。

所述堿性氨基酸選自賴氨酸、組氨酸或精氨酸中的一種或幾種，更優選為賴氨酸或組氨酸。