[發(fā)明專利]一種羅氟司特吸入氣霧劑復(fù)方及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410039603.2
• 申請(qǐng)日: 2014-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN104800214A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李克江;祝國(guó)華;丁多浩;王楠;劉成;吳曉波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都英諾新科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/44
• 分類號(hào): A61K31/44;A61K9/12;A61K9/72;A61P11/00;A61K31/137
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 陶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及羅氟司特和沙丁胺醇的復(fù)方制劑的配方、劑型及其制備方法，特別是涉及復(fù)方羅氟司特吸入氣霧劑及其制備方法，屬于生化醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺病（Chronic?obstructive?pulmonary?disseases，COPD）是一種進(jìn)慢性和威脅生命的呼吸系統(tǒng)疾病，為人類健康“殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動(dòng)能力，降低生活質(zhì)量。COPD患者在急性發(fā)作期過后。臨床癥狀歲有所緩解，但其肺功能仍在繼續(xù)惡化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，而逐漸產(chǎn)生各種心肺疾病，病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計(jì)，全世界約有2.1億人患有這種疾病，由于現(xiàn)在環(huán)境污染嚴(yán)重，PM2.5在全國(guó)各地肆虐，COPD病人持續(xù)增多，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。

歷史上肺部給藥一直以控制呼吸道局部疾病為目標(biāo)，目前上市的用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和支氣管炎的吸入產(chǎn)品大都是這樣的。現(xiàn)在以肺、特別肺深部的肺泡表面，作為無法口服的藥物的全身用藥部位，引起了高度的重視。因?yàn)榉尾拷o藥是非侵害性的，具有替代注射給藥的潛力，其治療目標(biāo)實(shí)質(zhì)上已被拓寬，將足夠小的顆粒或小液滴輸送到肺周邊或肺深部的新肺部給藥系統(tǒng)正在得到迅速發(fā)展，以滿足這些新的治療目標(biāo)。

肺部給藥為下面三種給藥方法之一：霧化劑（nebulizer）、定量吸入劑（MDI）或氣霧劑吸入劑（DPI），藥物的性質(zhì)及其治療目標(biāo)可能顯示哪一種肺部給藥的劑型更合適。

定量吸入劑（metereddoseinhaler，MDI），是用于口腔或鼻腔的給藥系統(tǒng)，是間歇的氣霧化呼吸道給藥。MDI為活性物質(zhì)溶解或懸浮于拋射劑中，并裝于密封加壓的配有定量閥的容器內(nèi)。閥門啟動(dòng)后噴出定量的霧化藥物，在口腔或鼻腔吸入。

每個(gè)MDI可以有高至幾百次的噴霧，每次噴霧一般為10-500μg的藥物分散于25-100μL液體中，噴出的液體經(jīng)過拋射劑的快速氣化，產(chǎn)生均勻分布的噴霧。由藥物沉積而產(chǎn)生的臨床療效，主要依賴于吸入顆粒的量，其顆粒應(yīng)有適當(dāng)?shù)目諝鈩?dòng)力學(xué)直徑，通常小于5um.才能沉積在肺組織上（可吸入部分）。

首個(gè)MDI產(chǎn)品在Riker室驗(yàn)室誕生，于1956年上市，所用的是有專利權(quán)的新型定量閥。目前在大多數(shù)國(guó)家，MDI巳成為支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）吸入治療藥的主受劑型。自從其生產(chǎn)以來，MDI技術(shù)在穩(wěn)步發(fā)展，然而隨著氟利昂（CFC）作為MDI的主要拋射劑在市場(chǎng)應(yīng)用上的逐步退出，拋射劑轉(zhuǎn)為氫氟烷（HFC），MDI拄術(shù)發(fā)展加快。

盡管MDI使用非常簡(jiǎn)便，但其裝置復(fù)雜，包括藥物配方、容器、定量闊和致動(dòng)器的一體化結(jié)構(gòu)（圖1）。改變其構(gòu)成的任何部分都將影響MDI的最終功能，這種設(shè)計(jì)是為保證給藥劑量和藥物在氣霧劑中分布的顆粒大小均勻一致，符合MDI標(biāo)示的噴霧次數(shù)和儲(chǔ)存期的要求。

沙丁胺醇又名舒喘靈。為一種選擇性β2-受體激動(dòng)劑。作用于支氣管β2腎上腺素受體，松弛平滑肌，其機(jī)制為激活腺苷環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷腺苷生成。用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫所致的支氣管痙攣。

羅氟司特（Roflumilast）是1993年由德國(guó)安達(dá)（Altana）公司首次研發(fā)成功羅氟司特（目前已是瑞士奈科明制藥公司（Nycomed?Pharma?GmbH）旗下的產(chǎn)品）。2009年，完成了羅氟司特的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2010年7月6日歐盟批準(zhǔn)羅氟司特（roflumilast，Daxas）上市，2011年3月1日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于批準(zhǔn)上市。

羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，屬苯甲酰胺類化合物。通過選擇性抑制PDE4，阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對(duì)肺組織造成的損傷。已被證明能夠以一種新型作用模式抑制COPD相關(guān)性炎癥。

目前羅氟司特臨床使用的劑型為片劑，是針對(duì)重癥COPD新型治療的第一個(gè)藥物。其獨(dú)特的性質(zhì)，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：當(dāng)與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時(shí)，羅氟司特能夠提供進(jìn)一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長(zhǎng)期咳嗽和多痰相關(guān)的嚴(yán)重氣流受限且具反復(fù)疾病惡化史患者的第一個(gè)藥物。