[發明專利]一種依達拉奉化合物

有效

• 申請號: 201410039270.3
• 申請日: 2014-01-27
• 公開（公告）號: CN104163801A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 洪軍;馬魁;鄭方曄
• 申請（專利權）人: 洪軍;馬魁;鄭方曄
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26;A61K31/4152
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;王鳳華

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，具體涉及依達拉奉晶型。?

背景技術

依達拉奉(Edaravone)化學名稱為：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子結構式如下：?

分子式：C₁₀H₁₄N₂O，分子量：174.20。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，主要由于改善腦梗塞急性期伴有的神經癥狀、日常生活運動障礙和機能障礙。?

自由基（free?radical）是具有一個不配的電子的原子核原子團的總稱。由氧誘發的自由基稱為氧自由基和活性氧，氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝物烷自由基屬于脂性自由基。氧自由基和脂性自由基的性質極為活躍，易于失去電子（氧化）或奪取電子（還原），特別是氧化作用強，故具有強烈的引發脂質過氧化的作用。在生理情況下，氧通常是通過細胞色素氧化酶系統接受4個電子還原成水，同時釋放能量，但也有1—2%的氧接受一個電子生成O2或再接受一個電子生成H₂O₂。但由于細胞內存有超氧化物歧化酶（superoxide?dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化酶（glutathione?peroxidase,GSH-PX）等抗氧化酶類可以及時清除它們，所以對機體并無有害影響。在病理條件下，由于活性氧產生的過多或抗氧化酶類活性下降，則可引發鏈式脂質過氧化反應損傷活細胞系并進而使細胞死亡，導致神經元損害。自由基還可使缺血暗區的血管痙攣及血管內凝血，使栓塞范圍擴大，而加重腦組織損傷。?

依達拉奉通過提供電子、清除羥自由基等自由基，阻斷15-HPETE的活性作用，抑制脂質過氧化，由此抑制腦細胞的氧化。抑制腦水腫、腦梗塞、神經癥狀、遲發性神經細胞死亡等缺血性腦血管障礙的出發及發展，顯示腦保護作用。該藥有著全新的作用機制，具有強效的自由基清作用。在急性腦梗塞的腦缺血、缺氧后可抑制在灌注引起的大量自由基和脂質過氧化物的產生，從而保護腦組織，減輕腦神經癥狀，促進神經功能恢復，被譽為世界第一個具有新的作用機理的腦保護藥。該藥上市，大量的藥理及臨床研究數據表明，該藥能明顯改善腦梗塞患者的癥狀，應用廣泛、毒性低，是目前治療腦梗塞急性期最有效的?藥物之一，也成為腦中風治療的首選藥物之一。?

研究表明，常溫下依達拉奉及其制劑的水溶液在偏酸性(pH3.0-4.5)的條件下較為穩定。藥物的穩定性是至關重要的，尤其在市售有效期內保持較好的穩定性，減少藥物由于降解而產生雜質(有關物質)，對保證藥物療效和安全性，防止藥物不良反應的發生具有重要意義。為了提高依達拉奉藥物的穩定性，優先考慮使用其晶體形式。在現有技術中，CN103483262A、CN103351342A、CN102766097A、CN102643234A、CN102351795A、CN102127020A、JP2004339214A(包括其系列專利)等分別公開了依達拉奉結晶的制備，它們大部分是在制備依達拉奉的同時將其以結晶形式析出，而且基本都是在醇溶液特別是乙醇溶液中制得的。在長期的科研和生產實踐中，本發明人意外的發現了與上述結晶不同的依達拉奉的新晶型，它具有很好的穩定性。?

發明內容

在第一個方面，本發明提供依達拉奉的晶型，其X-射線粉末衍射圖表征以2θ衍射角和面間距表示，具體見如下表1。?

表1依達拉奉晶型的X-射線粉末衍射圖表征主要衍射峰數據?

在一個方面，本發明的依達拉奉晶型具有如圖1中所列的X-射線粉末衍射數據。?

在一個優選的方面，本發明的依達拉奉晶型具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。?

在另一個優選的方面，本發明的依達拉奉晶型具有如圖3所示的DSC差熱分析圖。?

本領域技術人員應當理解的，本發明所列的晶型數據，由于多種因素的影響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖的出峰位置或者強度會存在一定的差異，因此，本發明的晶型其X-射線粉末衍射圖中的衍射峰2θ值的實驗誤差可為±0.2°。?

本發明還提供所述的依達拉奉晶型的制備方法：?

(1)將依達拉奉在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液選自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的體積比v/v為30:1-3，依達拉奉與酯-丙酮溶液的重量體積比g/mL為1：2-5；?

(2)抽濾，去除可能存在的不溶固體顆粒；?

(3)將溶液冷卻至室溫；?