[發明專利]一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201410037803.4
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103819410A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 嚴留新;湯浩;張海娟;王大勝;陳年海
• 申請（專利權）人: 江蘇新瀚有限公司
• 主分類號: C07D237/24
• 分類號: C07D237/24
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 夏平;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于精細化工領域，具體涉及一種噠嗪衍生物的制備方法，特別是涉及一種噠嗪環上氯代，及其側鏈氧化的方法。

背景技術

噠嗪類化合物是一類具有很好生物活性的雜環化合物，不同基團引入到噠嗪結構中，能產生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在農藥和醫藥中占有重要的地位。1949年，Schoene等人首次報道4-羥基噠嗪酮具有強烈抑制植物細胞分裂的特性，并作為植物生長調節劑應用在農業生產中，從此開創了以噠嗪環為母體的新農藥領域(李洪森.有機化學，2005,25:204～207.)。而除草劑茅丹(Maleic?hydrazide,MH)作為最早商品化的噠嗪類化合物同時具有除草和植物生長調節活性，至今仍在很多國家使用。噠嗪類化合物的農藥多具有高活性、對環境友好、易于降解等優點，在有害昆蟲的防治領域和降低農藥對環境污染的研究等方面發揮了重要的作用。有研究表明，當噠嗪上含有鹵素時活性優于其它基團。本發明所涉及的6-氯噠嗪-3-甲酸就是一類非常有用的含鹵素取代的噠嗪衍生物，它是多種醫藥和農藥的重要原料，其羧基酯化后的產物是合成降血脂藥物、抗腫瘤增殖活性化合物、農藥殺蟲劑等的關鍵中間體。

目前，6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的合成主要有兩種方法：

(1)以糠醇為原料，先與正丁醇反應，經開環、重排得到4-氧代戊酸酯，再與水合肼反應，最后脫氫制得(王秋長.中國醫藥雜志，1990,21:556-557);

(2)1,4-二酮酸或酯與肼關環反應，再脫氫制得(Adbel?N.T.,et?al.Pyridazines.Part?I.J?Chem?Soc,1964,13,5302～5306;Hegde?S.G.,et?al.J?Heterocycl?Chem,1993,30,1501～1504)。

6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的氯代，主要用POCl₃作為氯化試劑(楊華錚，等.CN1648122,2005)。而3-氯-6-甲基噠嗪的氧化，所用氧化劑多為重鉻酸鉀或高錳酸鉀(王凱，等.CN101508676,2009;Billich?A.,et?al.WO2009106991,2009)。

以上制備第一步產物6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的方法中，方法(1)步驟比較繁瑣，反應較復雜；方法(2)是合成噠嗪酮最廣泛采用的方法，步驟簡單，易操作。而氯代反應采用的常規氯代試劑具有毒性大、腐蝕性強和氯化效率低等確定。氧化過程中一般采用的氧化劑多為重金屬鹽，污染嚴重，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種新的6-氯噠嗪-3-甲酸制備方法，該方法過程簡潔、操作簡便、安全實用。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種6-氯噠嗪-3-甲酸的制備方法：乙酰丙酸乙酯先進行成環及脫氫反應，得到6-甲基-3(2H)-噠嗪酮，然后進行氯代反應得到3-氯-6-甲基噠嗪，最后進行氧化反應得到6-氯噠嗪-3-甲酸，其反應過程為：

本發明的方法具體包括以下步驟：

①6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的制備：在成環及脫氫反應中，乙酰丙酸乙酯與水合肼先在催化劑存在下進行環合反應，然后與脫氫試劑進行脫氫反應，得到6-甲基-3(2H)-噠嗪酮。

②3-氯-6-甲基噠嗪的制備：在氯代反應中，6-甲基-3(2H)-噠嗪酮與氯化催化劑和氯化劑進行反應得到3-氯-6-甲基噠嗪。

③6-氯噠嗪-3-甲酸的制備：在氧化反應中，3-氯-6-甲基噠嗪與氧化劑進行反應得到6-氯噠嗪-3-甲酸。

在步驟①中，環合反應的催化劑選自氫氧化鈉、乙醇鈉或氫氧化鉀；其中優選氫氧化鈉。

成環及脫氫反應的溫度為80～100℃；反應時間可根據反應進程調整，一般為3～5小時。成環反應中的溶劑可選自乙醇；脫氫反應中的溶劑可選自甲苯。

脫氫反應中的脫氫試劑可以選自Br₂/冰乙酸、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/DMSO、CuCl₂/乙腈或Pd/Al₂O₃/甲基丁基雙乙二醇醚；其中優選Br₂/冰乙酸。

步驟①中，進一步的，脫氫反應后向反應液中加入無水醋酸鈉，游離得到6-甲基-3(2H)-噠嗪酮。