[發(fā)明專(zhuān)利]一種氯吡格雷及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410037717.3
• 申請(qǐng)日: 2014-01-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104370732A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚端明;李海冬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東信立泰藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C57/58
• 分類(lèi)號(hào): C07C57/58;C07C51/363;C07C69/65;C07C67/307;C07D333/20;C07D495/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥及其中間體的制備方法，具體的，本發(fā)明涉及一種抗血小板凝聚藥物氯吡格雷，其中間體α-溴代鄰氯苯乙酸或其甲酯和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

氯吡格雷（CAS：113665-84-2），分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S，是一種誘導(dǎo)性的血小板凝集抑制劑，通過(guò)抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，達(dá)到預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氫鹽形式給藥。氯吡格雷可以用α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯為原料，通過(guò)與4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶反應(yīng)生成外消旋氯吡格雷后拆分制備得到；也可以以α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯為原料，通過(guò)與2-噻吩乙胺縮合反應(yīng)，拆分成鹽后生成D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽，再與甲醛反應(yīng)后制備得到。

α-溴代鄰氯苯乙酸（CAS：141109-25-3）及α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯（CAS：25270-30-2），是氯吡格雷的重要中間體，現(xiàn)有技術(shù)多通過(guò)溴化法制備：以鄰氯苯乙酸或其甲酯為原料，溴化劑多采用液溴或其他有機(jī)溴化物。中國(guó)專(zhuān)利CN101974016公開(kāi)了一種α-溴代鄰氯苯乙酸的制備方法，采用鄰氯苯乙酸為原料。該方法使用毒性大、易揮發(fā)的液溴為溴化劑，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有較大的污染，另外，在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)生成等摩爾量的溴化氫，溴原子利用率低。

中國(guó)專(zhuān)利CN101863902公開(kāi)了一種采用鄰氯苯甲醛為原料，溴仿為溴化劑，在堿性條件下反應(yīng)得到α-溴代鄰氯苯乙酸的方法。但該方法的原料鄰氯苯甲醛易被氧化，儲(chǔ)存穩(wěn)定性不好，另外，該反應(yīng)需要在較低溫度下進(jìn)行，且溴原子也不能充分利用。

WO2008148853公開(kāi)的方法中以N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）為溴化劑，印度專(zhuān)利IN2010MU00525報(bào)道采用Br₂-Me₂-hydantoin（1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲）作為溴化劑，這些溴化劑通常需要自由基引發(fā)劑，且反應(yīng)需加熱到較高的溫度，反應(yīng)條件的要求苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

中國(guó)專(zhuān)利CN10338749和中國(guó)專(zhuān)利CN103450005均公開(kāi)了一種新的溴化方法，該方法以雙氧水、溴化合物的組合為溴化劑，采用光照的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，且避免了高毒性溴化劑的使用，但是該溴化方法所需反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。另外，反應(yīng)溴化劑之一的雙氧水，其化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定，需要緩慢滴加，在反應(yīng)滴加過(guò)程中，局部過(guò)量的雙氧水會(huì)立即分解消耗，不利于規(guī)模化生產(chǎn)中的物料定量和反應(yīng)速度控制，過(guò)量的雙氧水則會(huì)在后處理中分解消耗，造成浪費(fèi)；作為液體試劑，雙氧水也存在儲(chǔ)運(yùn)方面的不便。

綜上可知，尋找一種更優(yōu)化的溴化方法用于制備α-溴代鄰氯苯乙酸或其甲酯，依然是現(xiàn)有技術(shù)未解決的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，提供了一種更優(yōu)的氯吡格雷中間體α-溴代鄰氯苯乙酸或其甲酯的制備方法，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提供了另一種氯吡格雷中間體D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，以及由上述中間體制備氯吡格雷的方法，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供了一種氯吡格雷中間體α-溴代鄰氯苯乙酸或其甲酯的制備方法。該技術(shù)方案使用低毒、方便儲(chǔ)運(yùn)、易于使用的原料作為溴化劑，反應(yīng)可在含水的溶劑體系中進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，對(duì)溴化劑利用率高，避免了高毒溴化劑的使用，所得產(chǎn)品無(wú)須提純即可直接用于生產(chǎn)氯吡格雷的后續(xù)反應(yīng)。

上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種氯吡格雷中間體α-溴代鄰氯苯乙酸或其甲酯的制備方法，其特征在于以鄰氯苯乙酸或鄰氯苯乙酸甲酯為起始原料，以溴化物與溴酸鹽，或溴化物與溴酸，或溴化物與溴酸鹽/溴酸的任意比例混合物為溴化劑，在酸性條件下和可見(jiàn)光或紫外光的作用下反應(yīng)得到；其中，所述酸性條件通過(guò)加入酸獲得；所述的溴化物選自氫溴酸、氫溴酸鹽、氫溴酸與氫溴酸鹽以任意比例混合的混合物；所述的溴酸鹽為溴酸鈉、溴酸鉀、溴酸鋰、溴酸鎂、溴酸鈣、溴酸銨等中的一種或兩種以上的混合物。