[發明專利]4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途

有效

• 申請號: 201410036561.7
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN104804001B9
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 秦引林;蘇梅;嚴守升;伍賢志;陳濤;蔣建華
• 申請（專利權）人: 江蘇柯菲平醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/55;A61P35/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

本發明涉及一種4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制備治療類風濕、免疫系統疾病、腫瘤等JAK相關靶點疾病的藥物中的用途。本發明所述的4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物如化學結構式I所示，通過本發明的活性實驗結果表明，上述新化合物，在對Janus系列激酶的抑制、對JAK-STAT的抑制、對人淋巴細胞瘤細胞增殖的抑制，以及對類風濕性關節炎的抑制上有相當明顯的作用和活性。

技術領域

本發明涉及一種4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制備免疫系統疾病、治療類風濕、腫瘤等JAK相關靶點疾病的藥物中的用途。

背景技術

蛋白激酶(Proteinkinases)又稱蛋白質磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一類催化蛋白質磷酸化反應的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸轉移到蛋白質分子的氨基酸殘基上，從而改變蛋白質、酶的構象和活性。蛋白質的磷酸化是多種信號傳導途徑的重要環節，細胞內大部分重要的生命活過程都離不開蛋白質磷酸化。這些酶在調節細胞信號包括細胞增殖和細胞分化中是關鍵的因素。

蛋白激酶信號在轉導中主要有兩個方面的作用：一是通過磷酸化調節蛋白質的活性，磷酸化和去磷酸化是大多數信號通路組分可逆激活的共同機制，有些蛋白質在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；二是通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。

Janus激酶\信號傳導及轉錄激活因子(Janus-activated kinase Singa ltransducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年來新發現的一條與細胞因子密切相關的細胞內信號傳導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。Janus激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶。有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。而JAK是一類非常重要的藥物靶點，目前JAK抑制劑已經被證實可以用于血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。由于JAK抑制劑有著顯著的醫療用途，可以用于各種相關疾病藥物，所以對該類化合物的研究及發現是極其有益的。

中國專利申請CN102026999A公開了一種氮雜環丁烷和環丁烷衍生物，以及它們的組合物及使用和制備方法，它們是可用于治療包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌癥的JAK相關性疾病的JAK抑制劑。其母核結構如下化學式所示。其作為一種有效的JAK抑制劑，可以作為原料藥，用于制備治療類風濕性關節炎、皮膚病、癌癥、骨髓增殖性疾病等疾病的藥物。

目前輝瑞公司的Tofacitinib，作為典型的JAK抑制劑藥物已經上市，是用于類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)治療的首創藥物。但是JAK抑制劑的治療領域涉及面及其廣，尋求新的，活性更強，成藥性更高的化合物是本領域的一個努力方向。

發明內容

本發明的第一技術目的，在于提供一種新的JAK抑制劑化合物；本發明的第二技術目的，在于提供本發明所述JAK抑制劑化合物在制備治療與JAK抑制劑相關疾病的藥物中的應用。

為了實現本發明的技術目的，本發明的技術方案如下。

一、一種如化學結構式I所示的化合物，

其中，R1取代位置為結構式I的化合物的芳香苯環上的1、2、3、4任一位置，并選自：連接芳香環上的氫、或-(CH_Z)nCN、或-(CH_Z)nCH₃、或-CYn、或-(CH_Z)nCYn、或-nY、或-(CH_Z)n、或-O(CH_Z)nCH3、或C3-C6的環烷烴。