[發(fā)明專利]孕甾烷生物堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410036401.2
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN104804057B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程科軍;俞培忠;石智;張鵬;胡昌奇;程文亮
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué);麗水市農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院;暨南大學(xué)
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/57;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及含孕甾烷生物堿的單體化合物及其分離制備、以及用于治療腫瘤的用途。

背景技術(shù)

據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤是目前危害人們健康的重大疾病之一。目前，臨床實(shí)踐中腫瘤的治療方案有手術(shù)、放療和化療等治療方案。化療作為腫瘤治療的三大傳統(tǒng)手段之一，在腫瘤治療中占據(jù)著重要地位。已知治療腫瘤的化學(xué)藥物包括化學(xué)合成藥物和中藥提取物等等，從天然藥物中尋找發(fā)現(xiàn)活性成分一直是業(yè)內(nèi)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。

黃楊科野扇花屬多種植物是我國民間中藥材，主要用于治療胃病、跌打勞傷、頭暈心悸、喉嚨腫痛等。研究發(fā)現(xiàn)該植物含生物堿成分，有研究在抗腫瘤天然產(chǎn)物的篩選工作中，發(fā)現(xiàn)野扇花屬植物清香桂(Sarcococca ruscifolia)的乙醇提取物對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤的主要活性成分為孕甾烷類生物堿，多年來，國內(nèi)外對于這類孕甾烷類生物堿的相關(guān)研究多局限于其對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制活性方面。

迄今，尚未見有關(guān)清香桂生物堿部位的化學(xué)成分及其藥理作用的系統(tǒng)研究的報(bào)道。本申請的發(fā)明人擬提供新的一類孕甾烷生物堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。

與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有：

[1].Kang He，et al.Two new steroidal alkaloids from the roots of sarcococca ruscifolia.Journal of Asian Natural Product Research，2010，12(3):233-238.

[2].Yun Sun，et al.Pregnane alkaloids from Pachysandra axillaris.Streoids，2010，75:818-824.

[3].庾石山，等.海南野扇花中甾體生物堿的化學(xué)研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1997，32(11):852-856.。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新的用于治療腫瘤的天然藥用植物單體化合物和藥物組合。具體的涉及一類孕甾烷生物堿及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明對野扇花屬及其近緣的板凳果屬（又稱富貴草屬）植物板凳果(pachysandra axillaris)的化學(xué)成分及其藥理作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，分離得到包括多個(gè)新化合物在內(nèi)的一類孕甾烷生物堿，經(jīng)藥理測試表明，獲得的多個(gè)化合物具有良好的抗腫瘤活性。

本發(fā)明涉及的天然藥用植物單體化合物為孕甾烷類生物堿化合物，具有式（Ⅰ）的結(jié)構(gòu)通式。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿的骨架中，2，3位之間的連接和/或16，17位之間的連接可以是單鍵或雙鍵。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿的3-位N原子上的取代基R₁若為酰基，可以是且不局限于異戊烯酰基、苯甲酰基、巴豆酰基、肉桂酰基，取代或未取代的磷酸酰基、磺酰基、苯磺酰基或其他有機(jī)酸酰基。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿的20-位N原子上的取代基R₃和R₄可以是氫或甲基。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿的4-位與R₂相連的鍵可以是單鍵或雙鍵。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿4-位的R₂基團(tuán)可以是且不局限于氫、烴基、含氧基團(tuán)、含氮基團(tuán)、含硫基團(tuán)或其它雜原子基團(tuán)。

本發(fā)明中，所述的孕甾烷甾體生物堿4-位的R₂基團(tuán)若為含氧基團(tuán)，則可為羥基或4-羰基。

本發(fā)明涉及的孕甾烷甾體生物堿化合物可以通過提取分離的方法從黃楊科野扇花屬和板凳果屬植物或其他屬含類似孕甾烷生物堿的同科植物中分離得到，尤其是從野扇花屬的清香桂或板凳果屬的板凳果植物中分離得到。

本發(fā)明涉及的單體化合物的分離可以通過色譜分離方法制備得到。

本發(fā)明涉及的單體化合物的色譜分離可采用正相氧化鋁或硅膠色譜方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑作為洗脫劑。

本發(fā)明涉及的單體化合物的色譜分離可采用反相色譜方法，反相色譜填料可以是但不局限于C₁₈鍵合相硅膠、C₈鍵合相硅膠、苯基鍵合相硅膠、氰基鍵合相硅膠等。

本發(fā)明涉及的單體化合物的色譜分離可采用凝膠、大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、甲基丙烯酸聚合樹脂的色譜方法，用醇-水混合溶劑進(jìn)行洗脫。