[發明專利]一種曲司氯銨關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410036063.2
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103772379A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 楊大偉;李洪程;呂偉香;王偉;田梅;王耀朋;夏艷;王福洲;高東圣
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司;壽光永康化學工業有限公司;濰坊和康生物技術有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發明屬于藥物領域，特別涉及一種曲司氯銨關鍵中間體的制備方法。?

背景技術

曲司氯銨是一種M型膽堿受體拮抗劑，臨床用于治療尿失禁和尿頻等癥狀，二苯羥乙酸去甲托品酯是制備曲司氯銨的關鍵中間體。二苯羥乙酸去甲托品酯已有文獻介紹。（1）專利申請號：200810147326.1專利名稱：2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1]-3-辛酯的制備方法.?該專利以2-羥基-2,2-二苯基乙酸為原料，先與N,N-羰基咪唑進行酰基的活化，再與托品醇進行作用，生成2-羥基-2,2-二苯基乙酸托品酯，再進行N甲酰化和酸解反應而得。然而采用N,N-羰基二咪唑作為合成酯的活化劑，首先與二苯羥乙酸生成二苯羥乙酰咪唑，再與a-托品醇反應合成酯。此方法操作繁瑣，成本較高，不利于工業化生產；此外，N甲酰化采用一類溶劑1,2-二氯乙烷，毒性大，反應時間長，難以反應完全，含量較低。第三，采用鹽酸/醋酸水解，有大量HCl氣體冒出，對環境不友好。強酸高溫條件下，化合物自身酯基會部分水解，降低產品收率。且操作繁瑣。而許榮森等人（CN101003535A中報道）以托品醇經酯交換制備二苯羥乙酸托品酯，再用氯甲酸乙酯進行N甲酰化脫甲基，最后使用氫溴酸水解的方式制得目標產物。該專利申請的缺點在于：a.合成托品酯采用酯交換的方式，反應時間較長。在反應過程中，a-托品醇會過量很多，成本會大幅提高；b.?采用氫溴酸/醋酸水解甲酰基的同時，同樣帶來了溴代反應，使反應必須再進行一步羥化脫溴的取代反應；c.?溴化物的使用，不僅會造成工業污染和貯運不便，而且有可能對產品質量造成不利影響。《曲司氯銨合成工藝研究》--《廣東化工》2009年第12期，趙文鏡等，以托品醇為原料，經氯甲酸乙酯酰化、KOH水解生成去甲托品醇，去甲托品醇再與?1,4-二氯丁烷反應生成氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1’-吡咯銨鹽，與二苯乙醇酸活化酰胺在?DMAP?的催化下反應生成曲司氯銨。但是，采用KOH溶液水解甲酰基，難度較大，申請人嘗試過多次，基本不反應。第二，縮合產物氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1’-吡咯銨鹽是一種鹽，基本不溶于任何有機溶劑，在合成曲司氯銨的過程中，由于不溶，反應很慢。由于反應不完全，會造成曲司氯銨精品粗品含量偏低，導致成品不合格。為了克服現有技術的缺陷，需要提供一種操作簡便，收率高，成本低的合成方法。

發明內容

一方面，本發明提供一種一鍋煮的方法合成N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯(N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1]-3-辛酯)。另一方面，本發明采用甲酸銨/鈀-炭催化氫轉移還原體系去甲基得到曲司氯銨關鍵中間體二苯羥乙酸去甲托品酯（2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1]-3-辛酯)。?

本發明涉及一種曲司氯銨關鍵中間體二苯羥乙酸去甲托品酯的制備方法，所述方法，包括如下步驟：?

a、a-托品醇經氯甲酸乙酯甲酰化得N-乙氧羰基托品醇，即得到化合物Ⅰ；

b、二苯羥乙酸經酯合成活化劑與4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）催化條件下與化合物Ⅰ一鍋煮反應合成N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯，即得到化合物Ⅱ；

c、化合物Ⅱ經甲酸銨/鈀-炭催化氫轉移還原體系去甲基得到二苯羥乙酸去甲托品酯（2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1]-3-辛酯)，即得到化合物Ⅲ。

優選地，酯合成活化劑選自碳二亞胺類、有機磷類縮合劑及其組合；所述碳二亞胺類選自二環己基碳二亞胺（DCC），二異丙基碳二亞胺（DCI），1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺）（EDCI）或其組合；最優選地，酯合成活化劑選自二環己基碳二亞胺（DCC）。?

本發明所采用的a-托品醇易與氯甲酸乙酯發生甲酰化合成化合物Ⅰ，反應時間短，收率高。溶劑采用鹵代烴，優選氯仿。化合物Ⅰ與二苯羥乙酸采用DCC、DCI、EDCI或其組合與DMAP作為催化劑，一鍋煮合成化合物Ⅱ，操作簡便，收率高，成本低。同時，化合物Ⅱ水解甲酰基采用甲酸銨/鈀-炭催化氫轉移還原體系得到化合物Ⅲ，不僅不存在強酸強堿條件，酯基不會出現水解，收率高，而且催化劑可以套用，不會對環境產生不利影響。?

本發明的合成路線如下：?

。

在優選的實施方式中，本發明的制備方法如下：?

（1）N-乙氧羰基托品醇的制備(化合物Ⅰ)

。