[發明專利]一種曲司氯銨關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410036063.2
• 申請日: 2014-01-26
• 公開（公告）號: CN103772379A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 楊大偉;李洪程;呂偉香;王偉;田梅;王耀朋;夏艷;王福洲;高東圣
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司;壽光永康化學工業有限公司;濰坊和康生物技術有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種曲司氯銨關鍵中間體二苯羥乙酸去甲托品酯的制備方法，所述方法，包括如下步驟：

a、N-乙氧羰基托品醇的制備：

a-托品醇經氯甲酸乙酯甲?；肗-乙氧羰基托品醇，即得到N-乙氧羰基托品醇，即化合物Ⅰ；

b、一鍋煮合成N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯：

二苯羥乙酸經酯合成活化劑與4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）催化條件下與化合物Ⅰ一鍋煮反應合成N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯，即得到化合物Ⅱ；

c、二苯羥乙酸去甲托品酯的制備：

化合物Ⅱ經甲酸銨/鈀-炭催化氫轉移還原體系去甲基得到二苯羥乙酸去甲托品酯（2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1]-3-辛酯)，即得到化合物Ⅲ；

所述的酯合成活化劑選自碳二亞胺類、有機磷類縮合劑及其組合；所述碳二亞胺類選自二環己基碳二亞胺（DCC），二異丙基碳二亞胺（DCI），1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺）（EDCI）或其組合。

2.?根據權利要求1所述的制備方法，所述的酯合成活化劑選自二環己基碳二亞胺（DCC）。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，所述的步驟a為：向烘干的燒瓶中，依次加入a-托品醇及氯仿，升溫回流后，開始緩慢滴加氯甲酸乙酯，5h滴加完畢，繼續回流3h，減壓蒸干氯仿，得化合物Ⅰ；a-托品醇：氯甲酸乙酯的摩爾為1：4-5；所述的步驟b為：向烘干的燒瓶中，依次加入DCC(二環己基碳二亞胺)、二氯甲烷、催化量的DMAP(4-N,N-二甲氨基吡啶)冰浴條件下緩慢滴加二苯羥乙酸的二氯甲烷溶液；滴加完畢后，室溫攪拌2h；反應完畢后，抽濾，除去固體物；母液倒回燒中，室溫條件下向瓶中緩慢滴加化合物Ⅰ與DMAP的二氯甲烷混合溶液，室溫瓶攪拌3h后，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，稀鹽酸水溶液洗滌有機層，分層，有機層經無水硫酸鈉除水，減壓蒸干溶劑，得化合物Ⅱ固體；以摩爾比計，二苯羥乙酸:DMAP:DCC：化合物Ⅰ：DMAP=1：0.01-0.02：1.2-1.5：1-1.2：0.01-0.02；所述步驟c為：向烘干的燒瓶中，依次加入化合物Ⅱ、甲酸銨及催化量的鈀炭，適量的甲醇，回流8h，反應完畢后，抽濾，回收催化劑，減壓蒸干甲醇，加入適量氯仿和純化水，分層，減壓蒸干氯仿，加入適量乙腈，降溫至0-5℃，得化合物Ⅲ，即目標產物；化合物Ⅱ：甲酸銨的摩爾比為1：5-10，化合物Ⅱ：鈀炭質量比：1：0.01-0.03。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a中a-托品醇：氯甲酸乙酯的摩爾為1：4.5；和/或，步驟b中二苯羥乙酸:DMAP:DCC：化合物Ⅰ：DMAP?=1：0.01：1.3：1.1：0.01；冰浴溫度為0-5℃；室溫為25-30℃；和/或化合物Ⅱ：鈀炭質量比為1.7：0.02。

5.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其制備步驟為：

a、N-乙氧羰基托品醇的制備：

取500ml干燥的四口燒瓶，投入20g?a-托品醇及200ml氯仿，升溫至回流，緩慢滴加60ml氯甲酸乙酯，4h滴加完畢，有大量氣泡冒出；滴加完畢后，繼續回流3h后降溫至室溫，氣相檢測，a-托品醇基本反應完全，減壓蒸干氯仿，得白色固體26.8g，收率95%，GC檢測含量≥98%，熔點：79-80℃；

b、一鍋煮合成N-乙氧羰基二苯羥乙酸托品酯：

取500ml干燥的四口燒瓶，依次加入35gDCC(二環己基碳二亞胺)、二氯甲烷100ml，催化量DMAP(4-N,N-二甲氨基吡啶)0.16g，冰浴條件下降溫至0-5℃，緩慢滴加混合液1；所述混合液1為二苯羥乙酸30g+二氯甲烷100ml，30min滴加完畢，升溫至25-30℃，室溫攪拌2h；反應完畢后，抽濾，除去固體物；母液倒回瓶中，25-30℃向燒瓶中緩慢滴加混合液2；所述混合液2為化合物Ⅱ29g+DAMP0.16g+二氯甲烷100ml，30min滴加完畢；保持25-30℃保溫3h，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，50ml稀鹽酸水溶液洗滌，分層，有機層經無水硫酸鈉除水，減壓蒸干二氯甲烷，得化合物Ⅱ白色固體43g；收率80%，熔點137-138℃；

c、二苯羥乙酸去甲托品酯的制備：

向烘干的500ml四口燒瓶中，依次加入化合物Ⅱ10g、甲酸銨11g及鈀炭0.2g，甲醇100ml，緩慢升溫至回流8h，反應完畢后，抽濾，回收催化劑，濾液減壓蒸干甲醇，殘留物中加入100ml氯仿和50ml純化水，攪拌30min；分層，減壓蒸干氯仿，殘留物加入10ml乙腈，降溫至0-5℃，得化合物Ⅲ7g，收率85%，即目標產物，熔點：176-178℃。