[發明專利]4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410035735.8
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN103755647A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 曹勝利;許興智;廖薊;劉翠環;高曼;丁盼盼;毛蓓蓓;趙金
• 申請（專利權）人: 首都師范大學
• 主分類號: C07D239/90
• 分類號: C07D239/90;C07D409/12;C07D405/12;C07D401/12;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;楊淑媛

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，更具體地說涉及4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物，及其制備方法和和它們在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

在C5或C6位連有不同側鏈的喹唑啉衍生物，通過抑制葉酸依賴性酶而呈現抗腫瘤活性，例如ZD1694（結構式1）[Cunningham,D.,Zalcberg,J.,Maroun,J.,James,R.,Clarke,S.,Maughan?T.S.,Vincent?M.,Schulz?J.,Baron,M.G.,Facchini,T.Efficacy,tolerability?and?management?of?raltitrexed?monotherapy?in?patients?with?advanced?colorectal?cancer:a?review?of?phase?II/III?trials.Eur.J.Cancer2002,38,478-486]、AG337（結構式1）[S.Webber,C.A.Bartlett,T.J.Boritzki,J.A.Hilliard,E.F.Howland,A.L.Johnston,M.Kosa,S.A.Margosiak,C.A.Morse,B.V.Shetty,AG337,a?novel?lipophilic?thymidylate?synthase?inhibitor:in?vitro?and?in?vivo?preclinical?studies,Cancer?Chemother.Pharmacol.1996,37,509-517](結構式1）。本發明人曾將氨基二硫代甲酸酯作為側鏈引入到4(3H)-喹唑啉酮的C6位，合成了4(3H)-喹唑啉酮作為酯基組分的氨基二硫代甲酸酯衍生物（結構式2），對人白血病K562細胞的增殖具有顯著的抑制作用（曹勝利,4-喹唑啉酮衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用,中國專利號：ZL200510053618.5）。而4(3H)-喹唑啉酮與氨基相連接，所形成的4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯類化合物（結構式3），對人肺癌A549、人乳腺癌MCF-7、結腸癌HT29、宮頸癌HeLa細胞的增殖具有顯著的抑制作用（曹勝利，許興智，廖薊，王瑤，韓瑩，趙保麗，劉紅芹，陳琳琳，李小榮，4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯及其藥用組合物和用途,中國專利號：ZL201010034364.3）。

結構式1.ZD1694、AG337的結構

結構式2.4(3H)-喹唑啉酮作為酯基組分的氨基二硫代甲酸酯衍生物

結構式3.4(3H)-喹唑啉酮作為氨基組分的氨基二硫代甲酸酯衍生物

發明內容

本發明人經過大量研究試驗，將氨基二硫代甲酸酯側鏈引入4(3H)-喹唑啉酮的C2位，合成了4(3H)-喹唑啉酮衍生物，該衍生物對人肺癌A549、乳腺癌細胞MCF-7、宮頸癌HeLa、結腸癌HT-29和HCT-116細胞的增殖具有抑制作用。

本發明的目的是提供一種4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物。

本發明的另一個目的是提供上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物的制備方法。

本發明的另一個目的是提供包含上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物的藥用組合物。

本發明的另一個目的是提供上述4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物在制備抗癌藥物中的用途。

具體地說，本發明提供了一種4(3H)-喹唑啉酮的C2位衍生物，如通式（I）所示：

其中，式（I）中

R²、R³、R⁴和R⁵各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、或羥基；這里，所述的C1-C4烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；所述的C1-C4烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；所述鹵素選自氟、氯、溴或碘；