[發明專利]一種乙酰天麻素衍生物及其制備方法、制劑與應用

有效

• 申請號: 201410034667.3
• 申請日: 2014-01-25
• 公開（公告）號: CN104804051B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 宋立明;白飛;楊兆祥;張偉;張建文;劉一丹
• 申請（專利權）人: 昆藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7034;A61K31/706;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/08
• 代理公司: 昆明知道專利事務所(特殊普通合伙企業)53116
• 代理人: 姜開俠

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種乙酰天麻素衍生物及其制備方法、制劑與應用。

背景技術

心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類，特別是中老年人健康的常見病，全世界每年死于心腦血管疾病的人數高達2500萬人，居各種死因首位。目前，我國心腦血管疾病患者已經超過3.4億人，我國每年死于心腦血管疾病近400萬人，占我國每年總死亡病因的48%。心腦血管疾病已成為人類死亡病因最高的頭號殺手，也是人們健康的“無聲兇煞”。

血栓栓塞是導致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動脈疾病及其相應的缺血并發癥可引起多種臨床綜合征，如中風、心肌梗塞或外周動脈疾病，主要病因就是在動脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴重缺血。以冠狀動脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國也有很高的發病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了當今心腦血管疾病領域最為熱門的研究課題之一。目前在臨床上用于血栓性疾病治療的主要有抗凝藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥三大類組成。這幾類藥物的一線治療品種主要存在延遲性出血風險、純化技術要求高等不足，為了克服上述藥物的不足，研制開發新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物仍是藥物研究的熱點。我國中藥資源豐富，從傳統的活血化瘀中藥中篩選具有抗心腦血管疾病活性的成分作為先導化合物，利用現代藥物化學研究原理對先導化合物進行合理藥物設計、合成，從中篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高、半衰期較長的治療血栓栓塞性疾病藥物具有重要的理論意義和臨床應用價值。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種乙酰天麻素衍生物；第二目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的制備方法；第三目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的制劑；第四目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的應用。

本發明的第一目的是這樣實現的，所述的乙酰天麻素衍生物為具有通式Ⅰ的衍生物及其鹽：

（Ⅰ）

式中：R表示烷基、羰基化合物。

本發明的第二目的是這樣實現的，是以對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲醛、香蘭素、煙酸、三乙酰沒食子酸、肉桂酸、乙酰水楊酸、丁二酸酐或4-羥基丁酸鉀為原料與乙酰天麻素發生縮合反應得到目標物。

本發明的第三目的是這樣實現的，所述的乙酰天麻素衍生物加入藥學上可接受的輔料制備的片劑、膠囊劑、注射液或凍干粉針劑。

本發明的第四目的是這樣實現的，所述的乙酰天麻素衍生物在制備抗凝血藥物中的應用；所述的乙酰天麻素衍生物在制備預防和/或治療心腦血管疾病藥物中的應用。

乙酰天麻素，分子式為C₂₁H₂₆O₁₁，分子量為454.4，化學結構式為：

。

現代藥理學研究表明，乙酰天麻素較天麻素具有更好的鎮靜和安眠作用，對神經衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。臨床上乙酰天麻素主要用于治療椎基底動脈供血不足、前庭神經元炎、眩暈癥等癥。

本發明以乙酰天麻素為先導化合物，設計合成了乙酰天麻素衍生物，并發現其具有高效、低毒、選擇性高等特點。本發明所述乙酰天麻素衍生物是全新結構的化合物，具有明顯的擴張血管、抗凝血和抗缺血再灌注損傷的作用，可用于制備預防或治療心腦血管疾病藥物和抗凝血藥物。本發明乙酰天麻素衍生物的制備方法簡單易行，重現性好，環境污染小，可用于式所示化合物的大量制備。

附圖說明

圖1為乙酰天麻素對羥基苯甲醛醚化物¹H-NMR圖譜；

圖2為乙酰天麻素尼泊金乙酯醚化物¹H-NMR圖譜；

圖3為乙酰天麻素香蘭素醚化物¹H-NMR圖譜；

圖4為乙酰天麻素丁內酯酯化物¹H-NMR圖譜；

圖5為乙酰天麻素煙酸酯化物¹H-NMR圖譜；

圖6為乙酰天麻素乙酰沒食子酸酯化物¹H-NMR圖譜；

圖7為乙酰天麻素乙酰水楊酸酯化物¹H-NMR圖譜；

圖8為乙酰天麻素肉桂酸酯化物¹H-NMR圖譜；

圖9為乙酰天麻素丁二酸酯化物¹H-NMR圖譜。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明作進一步的說明，但不以任何方式對本發明加以限制，基于本發明教導所作的任何變換或替換，均屬于本發明的保護范圍。