[發(fā)明專利]替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制備方法和藥物應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410033754.7
• 申請(qǐng)日: 2014-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN104650091A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張耿元
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州乾正藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61K9/20;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種水難溶性化合物替格瑞洛的微粉態(tài)物質(zhì)、及其微粉化狀態(tài)下的晶型，還涉及到它的制備方法和在藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

替格瑞洛（Ticagrelor，又稱作替卡格雷），屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為（1S，2S，3R，5s）-3-[7-[（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量522.57，CAS號(hào)：274693-27-5，構(gòu)式如下：

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PCT專利申請(qǐng)的國(guó)際公布WO00/34283和中國(guó)專利號(hào)99815926.3公開了替格瑞洛化合物及制備方法和藥物用途；PCT專利申請(qǐng)的國(guó)際公布WO2001/092262和中國(guó)專利號(hào)01810582.3公開了替格瑞洛的多個(gè)化合物晶型和非晶型。

????替格瑞洛是一種新型抗血小板藥,與噻吩吡啶類抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，是首個(gè)能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受體亞型P2Y12的抗血小板藥,對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用,能有效改善急性冠脈綜合征患者的癥狀,降低死亡率。

但是，存在的問題是，一方面，替格瑞洛水溶性差，室溫時(shí)水溶解度大約10μg/ml，不利于藥物制劑的制備和藥物的應(yīng)用，其制劑的溶出效果較差，嚴(yán)重影響其藥學(xué)質(zhì)量和可控性；另一方面，按照國(guó)際公布WO2001/092262和中國(guó)專利號(hào)01810582.3公開的替格瑞洛的多個(gè)化合物晶型和非晶型，根據(jù)其說明書中提供的晶體形態(tài)和方法，得到的替格瑞洛呈片狀或絮狀結(jié)晶固體，缺乏脆性，難于進(jìn)行機(jī)械粉碎,堆積密度小，流動(dòng)性很差,在制劑制備中難以和藥用輔料混合均勻,對(duì)替格瑞洛的制劑制備和質(zhì)量的提高帶來很大困難，也不利于工業(yè)大生產(chǎn)的需要。

因此,改善替格瑞洛固體粉末的流動(dòng)性和親水性，對(duì)于制劑均勻性和溶出是十分重要和有意義的。研究發(fā)現(xiàn),將替格瑞洛微粉化、使其粒徑比常規(guī)粒度的粉末,例如300目以上的粒度的粉末,細(xì)小到一定程度時(shí),其表面積大大增加,能較好地改善替格瑞洛的疏水性,替格瑞洛制劑的溶出度能顯著提高,這對(duì)于提高藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、吸收和利用有重要的作用。

常用的微粉化技術(shù)包括機(jī)械粉碎法和微粉結(jié)晶法。機(jī)械粉碎法為一種固體藥物的粉碎過程,利用機(jī)械方法來增加表面積,即是機(jī)械能轉(zhuǎn)變成表面能的過程,例如氣流粉碎技術(shù)法、球磨機(jī)中進(jìn)行球磨粉碎等等,但這些機(jī)械粉碎法能耗高、收率低、易產(chǎn)生靜電、粉末粒度的均一性差,微粉化的效果差。

微粉結(jié)晶法是固體物質(zhì)在一定條件下的溶劑中析晶時(shí)促使其微粉化的技術(shù)方法,這種方法無需特殊的粉碎設(shè)備,微粉粒徑絕大部分在50微米以下,而且粒度均一性良好,幅度變化較小。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種替格瑞洛的結(jié)晶性微粉及其制備方法。

????本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種結(jié)晶性微粉的替格瑞洛在藥物制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述“替格瑞洛”包括替格瑞洛、替格瑞洛的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型的化合物形式，還包括替格瑞洛的可藥用鹽,指保留母體化合物的生物有效性和特性的、具有與替格瑞洛等效的藥理作用的、藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽,例如包括但不限于替格瑞洛的鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、2-萘磺酸鹽、糖醛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、氨基酸鹽(如門冬氨酸鹽),及其上述鹽的溶劑化物、水合物、各種晶型、單晶型、多晶型、混晶型、非晶型的替格瑞洛衍生物鹽類物質(zhì),等等。以上所描述的這些都是替格瑞洛作為活性物質(zhì)的存在形式。

本發(fā)明提供一種替格瑞洛微粉化的晶型,其粒徑在50微米以下,優(yōu)選粒徑在30微米以下,優(yōu)選粒徑在10～20微米,優(yōu)選小于5微米的粒徑,而且其粉末的X-射線衍射圖譜與現(xiàn)有的替格瑞洛結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖譜明顯不同。

一種粒徑在50微米以下的微粉化替格瑞洛,優(yōu)選粉末的粒徑在30微米以下,優(yōu)選粒徑在10～20微米,優(yōu)選粒徑小于5微米,其特征在于它由以下方法制備：