[發(fā)明專利]替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制備方法和藥物應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410033754.7
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN104650091A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張耿元
• 申請（專利權(quán)）人: 福州乾正藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K9/20;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種替格瑞洛微粉化的晶型,其粒徑在50微米以下。

2.一種粒徑在50微米以下的微粉化替格瑞洛,?其特征在于它由以下方法制備：

(1)采用有機(jī)溶劑A在室溫至溶劑回流溫度下使替格瑞洛完全溶解,再將溶液加入含水溶劑中并進(jìn)行攪拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶劑中,并且；

(2)過濾,分離出固體并干燥,即得微粉化的替格瑞洛；

其中，攪拌的速度在300r/min以上,所述有機(jī)溶劑A是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃或異丙醇中的一種或多種,有機(jī)溶劑A與水的用量體積比為(1～100):(100～800)。

3.權(quán)利要求1所述的替格瑞洛微粉化的晶型的制備方法,其特征在于包括：采用有機(jī)溶劑A在室溫至溶劑回流溫度下使替格瑞洛完全溶解,再將溶液加入含水溶劑中并進(jìn)行攪拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶劑中,過濾、分離出固體并干燥；所述有機(jī)溶劑A選自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃或異丙醇中的一種或多種，攪拌的速度在300r/min以上,所述有機(jī)溶劑A與水的用量體積比為(1～100):(100～800)。

4.一種藥物組合物,含有權(quán)利要求1所述的微粉化替格瑞洛和可藥用載體。

5.一種替格瑞洛分散片,含有權(quán)利要求1所述的微粉化替格瑞洛和藥用載體,藥用載體包括崩解劑、填充劑、表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種,以質(zhì)量百分比含量計(jì),其中含有以質(zhì)量百分比計(jì):

20～50%的權(quán)利要求1所述的微粉化替格瑞洛,優(yōu)選30～45%的權(quán)利要求1所述的微粉化替格瑞洛；

5～30%的崩解劑,優(yōu)選10～20%的崩解劑,且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；

40～70%的填充劑,優(yōu)選50～65%的填充劑,且填充劑至少一種選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、環(huán)糊精(包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精)、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、甘露醇、泊洛沙姆、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣；

0.1～5%的表面活性劑,優(yōu)選0.5～2%的表面活性劑,且表面活性劑選至少一種選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類、司盤類、磺基丁二酸二辛酯鈉。

6.權(quán)利要求5所述的格瑞洛分散片的制備方法，它包括:

(1)輔料處理:將固體藥用輔料分別加工粉碎,使其細(xì)度在150目以上,優(yōu)選200目、250目或300目的粒度等級；

????(2)將處方量的微粉化替格瑞洛與填充劑混合后,視需要加入部份或全部崩解劑,其中填充劑至少一種選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、環(huán)糊精(包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精)、聚乙二醇(各種分子量的聚乙二醇)、甘露醇、山梨醇、泊洛沙姆、預(yù)膠化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣,崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；

????(3)潤濕粘合劑的制備:稱取聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、各種纖維素中的一種或幾種作為粘合劑,用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合劑1～8%的溶液或懸浮液,然后加入表面活性劑,攪拌溶解后作為潤濕粘合劑,其中表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類(聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，包括吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-85等)、司盤類(脫水山梨醇脂肪酸酯類，包括司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-65、司盤-80、司盤-85等)、磺基丁二酸二辛酯鈉；

????(4)制粒:將(2)中的混合粉末加入潤濕粘合劑制成合適的軟材,過20～40目篩制粒,在不高于80℃的溫度下烘干,20～40目篩整粒；

????(5)壓片:制得的干顆粒中加入剩余部份崩解劑及潤滑劑,混合均勻,壓片,片劑硬度控制在3～8kg,優(yōu)選片劑硬度控制在4～7kg,即得替格瑞洛分散片,其中潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂。

7.權(quán)利要求1所述的替格瑞洛微粉化的晶型在制備預(yù)防或治療與血小板聚集有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，在制備預(yù)防或治療急性冠脈綜合征的藥物中的應(yīng)用，在制備預(yù)防或治療心肌梗死、血栓形成中風(fēng)、暫時(shí)性局部缺血發(fā)作和/或外周血管疾病的藥物中的應(yīng)用。