[發明專利]單甲氧基聚乙二醇-二硫-二維生素E琥珀酸酯及其制備和應用

有效

• 申請號: 201410033544.8
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN103788366A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 何仲貴;孫進;艾笑羽
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34;A61K9/107;A61K48/00;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及一種具有還原敏感性、抗腫瘤作用、P-gp抑制和長循環功能的兩親性聚乙二醇二硫二維生素E琥珀酸酯衍生物和該載體的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。

背景技術

納米載體由于能夠提高抗癌藥物的療效并且減少藥物副作用而被廣泛用于靶向藥物傳遞系統，PEG化的納米載體更能顯示出一些獨特的優越性，例如延長納米粒體內循環時間；通過EPR效應提高藥物在腫瘤的聚集量；提高藥物的耐受性等等。在眾多載體中，PEG化納米膠束憑借可修飾的化學結構和水溶液中自組裝成核殼結構而受到更多的關注。然而，研究發現膠束表面的PEG水化層會阻礙藥物從膠束中釋放出來，從而降低了藥物的療效，限制了臨床應用。

為了解決PEG的困境，近幾年來，越來越多的腫瘤微環境響應膠束被研發，它們在特殊因素（pH，還原劑，酶，離子強度等）的影響下會發生PEG的斷裂，從而實現藥物的快速釋放。其中還原響應納米粒被廣泛研究，因為腫瘤細胞內外還原劑的濃度具有明顯的差異。谷胱甘肽（GSH）是一種內源性的還原劑，GSH在腫瘤細胞外，濃度很低，大約1-10uM，而腫瘤細胞內GSH濃度高達1-10uM，這種明顯的濃度差可引發還原敏感制劑在腫瘤細胞內快速釋放藥物。到目前為止，許多報到已經證實還原敏感制劑與非還原敏感制劑相比，具有更好的藥效。

二硫鍵是一種還原敏感鍵，在非還原條件下可穩定的存在，而在還原條件下可發生斷裂反應。維生素E琥珀酸酯是一種疏水性較強的化合物，且具有抗腫瘤活性而對正常細胞沒有毒性，將其作為聚合物膠束的疏水段將具有協同地抗腫瘤作用。PEG作為親水基，能形成空間立體屏障，從而能避免網狀內皮系統（RES）的攝取，增加循環時間，進而通過EPR效應使更多納米粒聚集在腫瘤部位。以二硫鍵為橋連，將兩者化學結合，從而得到一種新型的還原敏感性的功能性嵌段共聚物，其本身既可作為膠束的聚合物載體，又具有還原敏感性、長循環、協同抗腫瘤以及抑制多藥耐藥功能，降低毒性而達到聯合用藥目的。

將此種嵌段共聚物作為載體應用于藥物傳遞系統，將具有很大的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有還原敏感性、長循環，抗腫瘤和抑制多藥耐藥功能的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物。

本發明第二個目的在于提供上述多功能的兩親性嵌段共聚物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供多功能兩親性嵌段共聚物在藥物制劑中的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種由二硫鍵橋連的聚乙二醇（PEG）、賴氨酸二維生素E琥珀酸酯（Lys-di-VES）組成的兩親性嵌段共聚物是一種穩定性好、功能性強、包封率高的藥物增溶載體。

所述的兩親性共聚物（Ⅰ）的結構式通式如下：

所述的聚合物載體，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范圍2000-5000,n為44到112個乙二醇單元。

一種上述單甲氧基聚乙二醇二硫二維生素E琥珀酸酯共聚物，其特征在于采用如下步驟制備：

(a)維生素E琥珀酸酯（VES）溶于二氯甲烷中，在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）和1-羥基苯并三唑（HOBT）催化作用下，與芐氧基賴氨酸（OBzl-Lys）于30℃N₂保護下反應，得到式（Ⅱ）化合物。反應式如下：

(b)式（Ⅱ）化合物在鈀碳(Pd/C)和H₂催化下，得到黃色固體(Ⅲ)。

(c)式(Ⅲ)化合物在EDCI和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，與N-BOC-乙醇胺（N-BOC-EA）30℃下反應，得到式（Ⅳ）化合物。反應式如下:

(d)式（Ⅳ）化合物溶于二氯甲烷中，經三氟乙酸（CF₃COOH）催化2.5h，減壓除去反應溶劑和三氟乙酸，得到式（Ⅴ）化合物。反應式如下:

(e)式（Ⅴ）化合物溶于二氯甲烷中，并與三乙胺和3-(2-吡啶二巰基)丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯（SPDP）反應，得到式（Ⅵ）化合物。反應式如下:

(f)式（Ⅵ）化合物溶于二氯甲烷中，并與mPEG-SH反應，得到式（Ⅶ）化合物。反應式如下: