[發明專利]一類具有PARP抑制活性的化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410033515.1
• 申請日: 2014-01-23
• 公開（公告）號: CN103772395A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 李志裕;王欣;史永強;胡珀;耿元碩;楊勇;趙偉;高肇林
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;山東益康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06;A61K31/551;A61P35/00;A61K31/4745;A61K31/4188
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類具有PARP抑制活性的三環吲哚類化合物、其制備方法及用途。?

背景技術

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的三大殺手之一。據統計，全世界每年癌癥發病為1600萬人，死亡為1000萬人。目前，癌癥治療的手段主要是化療、放療、手術和生物方法治療。化療與放療在殺死癌細胞的同時也損傷正常細胞，影響患者的生存和生活質量。因此，發現能夠提高放/化療治療效果的藥物增敏劑吸引了人們的關注。?

PARP是存在于多數真核細胞中的一個多功能蛋白質翻譯后修飾酶。它通過識別結構損傷的DNA片段而被激活，被認為是DNA損傷的感受器。它還能對許多核蛋白進行聚腺苷二磷酸核糖基化。受它修飾的蛋白質有組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等，并通過組蛋白的ADP-核糖基化使組蛋白脫離下來，有助于修復蛋白的結合而進行DNA的損傷修復。同時，PARP又是細胞凋亡核心成員cas_pase的切割底物。因此，它在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮著重要作用。?

在腫瘤模型中，PARP抑制劑已被證明能夠增加癌癥細胞的凋亡、限制腫瘤的生長、減少腫瘤轉移從而可使放療和化療作用增強，進而延長荷瘤動物的生存時間。因此，對PARP抑制劑的治療作用有著現實的需求。?

發明內容

本發明公開了通式（I）的三環結構的PARP抑制劑：?

其中R₁表示氫、鹵素、任意取代的苯基；?

R₂表示氫、鹵素、任意取代的苯基、任意取代的芐基、或-OR₄；其中R₃、R₄表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的苯基或任意取代的芐基；?

上述烷基的取代基是氫、鹵素、羥基、氰基或氨基；苯基或芐基的取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、C₁-C₆的烷氧基或-CH₂-NR₅R₆，其中R₅、R₆表示氫或C₁-C₆烷基，R₅、R₆還表示通過一個或幾個選自O、N、S的雜原子連接成的5～7元環。?

其中R₁優選表示氫、氟、溴、對甲胺基亞甲基苯基、對正丙胺基亞甲基苯基、對異丙胺基亞甲基苯基或對正丁胺基亞甲基苯基。?

其中R₂優選表示氫、溴、對甲胺基亞甲基苯基、對正丙胺基亞甲基苯基、對異丙胺基亞甲基苯基、對正丁胺基亞甲基苯基、4-嗎啉亞甲基苯基、對甲胺基亞甲基苯甲酰基、丙酰基基、苯氧基或對甲胺基亞甲基苯氧基。?

本發明的化合物制備方法如下：?

第一步：3位甲酰基取代反應?

往反應瓶中加入一定量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯氧磷的混合物，冰浴下攪拌，低溫條件下向體系中加入一定量溶解于DMF的取代原料，加畢室溫下攪拌數小時，紫外燈下點板跟蹤反應進程，原料點消失后，加入一定濃度的氫氧化鈉溶液調節PH，將體系倒入一定量的冰水中，有固體析出，經柱色譜分離即得到相應的甲酰化產物。?

第二步：氧化反應?

反應瓶內丙酮溶解一定量的甲酰化產物，向體系中滴加高錳酸鉀溶液，加畢保持50℃下攪拌反應數小時，紫外燈下點板跟蹤反應進程，原料點消失后，停止反應，抽濾，濾液調節PH至酸性，有固體析出，即為氧化產物。?

第三步：環合反應?

往反應瓶內加入一定量的甲酸衍生物、三乙胺、水合肼、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU），加入適量DMF攪拌溶解，40℃下反應數小時，紫外燈下點板跟蹤反應進程，原料點消失后，停止加熱，降溫后有固體析出，抽濾，二氯甲烷重結晶，得類黃色固體粉末即為產物。?

其中所述氧化劑選自過氧化物氧化劑例如過氧化氫、高氯酸及高氯酸鹽、高錳酸及高錳?酸鹽、次氯酸及次氯酸鹽氧化劑；優選高錳酸鉀。?