[發(fā)明專利]一類蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410031677.1
• 申請日: 2014-01-23
• 公開（公告）號: CN104370897A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓冰;楊逢源;王斕
• 申請（專利權(quán)）人: 韓冰
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D409/14;C07D401/14;A61K31/4184;A61K31/4439;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一類化合物及其藥物組合物及其制備方法和用途，本發(fā)明涉及一種降低或抑制細(xì)胞或受試者的雙亮氨酸拉鏈激酶活性的化合物，使用本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽在預(yù)防或治療病患因雙亮氨酸拉鏈激酶異常而引起的病癥或相關(guān)病癥的用途。?

背景技術(shù)

DLK(Dual?Leucine?zipper?Kinase)是雙亮氨酸拉鏈激酶,?又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉鏈蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在篩選小鼠發(fā)育調(diào)控激酶時發(fā)現(xiàn)并鑒定出來的,?含有1個催化結(jié)構(gòu)域,?2個亮氨酸拉鏈基序及N端與C端Gly/Pro-rich的結(jié)構(gòu)域,?可以在Ser、Thr處被磷酸化。DLK在細(xì)胞凋亡、增殖、分化及組織重建方面起著重要作用。DLK抑制劑可以在細(xì)胞凋亡、增殖、分化及組織重建上給予非常好的作用效果。?

本發(fā)明人制備了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽，這組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽作為DLK抑制劑有意想不到的出色效果。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽作為DLK抑制劑的新用途。?

????本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一類化合物或其可藥用鹽及其類似物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下：

（化合物14）

其中R₁選自H、鹵素、C₁－C₆的烷基或C₁－C₆的烷氧基，R₂選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的含N、O或S的五元或六元雜芳基，所述苯基或雜芳基的取代基為鹵素、C₁－C₆的烷基或C₁－C₆的烷氧基，n＝1－6之間的整數(shù)；其中鹵素選自F、Cl、Br、I；C₁－C₆的烷基選自甲基、乙基、正丙基或異丙基；C₁－C₆的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；所述五元或六元雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。

本發(fā)明具體制備了下述5個化合物：?

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化合物（A）；

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化合物（B）；

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化合物（C）；

化合物（D）；

化合物（E）。

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本發(fā)明所述化合物的合成路線如下：

其中R₁、R₂和n如權(quán)利要求1－6中任一項所述，X為F、Cl、Br或I。

本發(fā)明所述化合物為一種降低或抑制細(xì)胞或病患的雙亮氨酸拉鏈激酶活性的化合物，使用本發(fā)明的化合物或其溶劑化物、水合物或可藥用鹽在預(yù)防或治療病患因雙亮氨酸拉鏈激酶異常而引起的病癥或相關(guān)病癥的用途。?

本發(fā)明所述化合物及其類似物或其可藥用鹽可以制備成經(jīng)局部給藥，胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。所述制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。所述的局部給藥制劑為經(jīng)過器官、頭部、眼部等給藥的粉針劑、水針劑、微球制劑、納米制劑、脂質(zhì)體制劑、樹枝狀高分子制劑、聚乙二醇修飾制劑、水凝膠制劑等。所述的非胃腸道給藥制劑為適宜靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥以及吸入給藥的劑型。?

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)：此類化合物作為DLK抑制劑，作用明顯。此新化合物的開發(fā)將為對未來應(yīng)用DLK抑制劑去調(diào)控治療的疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)意義。?

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附圖說明

圖1：化合物（A）的核磁圖譜。?

圖2：化合物（B）的核磁圖譜。?

圖3：化合物（C）的核磁圖譜。?

圖4：化合物（D）的核磁圖譜。?

圖5：化合物（E）的核磁圖譜。?

具體實施方式

制備實施例

制備實施例1（化合物A即化合物A14的制備）